CYP2C19酶活性除受CYP2C19基因影响外，还有其它因素如其诱导剂利福平、苯巴比妥和地塞米松,抑制剂氟伏沙明、CYP2C19底物，性别、疾病、身体状况、吸烟等影响其活性。在EM纯合子中,利福平对CYP2C19的诱导作用比EM杂合子的诱导作用强。服用苯妥英钠的患者在给予氟伏沙明后,由于氟伏沙明抑制CYP2C19而导致苯妥英代谢减少,苯妥英血药浓度上升。氟伏沙明还可抑制氯胍在体内活化。
CYP2C19除参与体内药物代谢外，还与某些疾病有关。近年来，国际上对CYP2C19酶的多态性与某些疾病关系的研究，已引起一些学者的注意。付良青等对中国健康人群和甲亢患者进行CYP2C19遗传多态性的比较，发现两者CYP2C19遗传多态性的在统计学上无差异。 Selim Kortunay[12]对161名健康对照和37例先天性系统红斑狼疮（SLE）患者进行CYP2C19分析，两组PM发生率在统计学上无差异（SLE组、对照组PM发生率分别为5.4%、3.7%），表明CYP2C19基因多态性不能说明先天性系统红斑狼疮和甲亢患者易感性。陈静等[13]应用PCR-RFLP对79例难治性抑郁症患者及107名正常对照者进行CYP2C19基因多态性检测，并研究氟西汀合并小剂量利培酮治疗难治性抑郁症疗效与CYP2C19基因多态性关系，结果表明患者与对照组间基因型及等位基因分布差异无显著性，CYP2Cl9基因多态性与氟西汀加小剂量利培酮治疗难治性抑郁症的疗效不相关，提示CYP2C19基因不是影响利培酮对氟西汀增效作用的主要因素。虽然目前没有公认的经由CYP2C19酶代谢的前致癌物或致癌物，人们猜测CYP2C19遗传多态性可能与某些癌症的发生有关。Wei-Xing Shi等[14]应用ASA-PCR方法对372名健康对照和135例食管癌、148例胃癌、212例肺癌、112例膀胱癌患者进行P4502C19等位基因分析，结果表明食管癌、胃癌、肺癌的PM发生率显著高于正常对照组，PM发生食管癌、胃癌、肺癌相对危险度（OR）分别为3.18、2.86、3.23；而膀胱癌的PM发生率为4.5%，比正常组（14.0%）低,OR为0.288 。也有类似报道膀胱癌的PM发生率显著低于正常对照组。 Tsuncoka等对日本人的研究发现，PM基因型的个体患肺鳞状细胞癌的危险性升高。Roddam PL等[15]研究发现PM发生急性白血病相对危险度为2.83, 95%可信区间0.91~8.77 。以上结果表明, CYP2C19可能参与食管癌、胃癌、肺癌、急性白血病前致癌物的活化，膀胱癌致癌物的灭活。也就是说, CYP2C19酶活性的降低增加患食管癌、胃癌、肺癌、急性白血病的危险性，而患膀胱癌的危险性相应下降。说明CYP2C19对不同的器官及不同种类的肿瘤所起的作用不同。Wadelius M等报道CYP2C19与前列腺癌无关。Modugno F等[16]运用半定量RT-PCR方法检测乳腺癌组织及邻近正常组织mRNA表达情况，发现两组均无mRNA的表达。Tsunedomi R 等[17]发现在丙肝病毒阳性的肝癌中，有静脉侵犯与无静脉侵犯两组间CYP2C19表达量有显著差异，提示CYP2C19可能参与丙肝病毒阳性的肝癌发展。目前国内外学者对CYP2C19多态性与肿瘤的关系研究不多，尚未阐明CYP2C19参与肿瘤的形成、发展哪个环节，有待进一步研究。4 CYP2C19多态性分子生物机制
S-美芬妥英羟化代谢呈二态分布，有强代谢者（EM）和弱代谢者（PM）之分，且弱代谢者发生率存在着明显种族差异。白种人中PM发生率为3%~5%，东方人高达15%~20%。且在同一人种因具有不同的遗传背景，其S-美芬妥英PM表型分布也存在一定的差异。如在中国傣族人群和泰国人群中PM的发生率显著降低,几乎接近白种人。CYP2C19二态分布表型是由CYP2C19基因的遗传多态性形成的。Blaisdell等[18]发现CYP2C19至少存在14种突变基因，18种等位基因。CYP2C19*2（M1突变）和CYP2C19*3（M2突变）可以解释99%东方人的遗传多态性的弱代谢者的等位基因，CYP2C19*2可以解释88%西方人的遗传多态性的弱代谢者等位基因。其它等位基因发生的频率很少。
CYP2C19*2突变机制是第5个外显子第681位的碱基发生变异（G→A），使得转录时在第5外显子的初始段丢失了一个包含Smal限制性内切酶位点的40碱基对的片段，结果产生无活性的酶。CYP2C19*3是第4外显子第636个碱基处碱基发生突变(Ｇ→Ａ),使本来为色氨酸的密码子变为终止密码子,导致蛋白合成提前终止,该蛋白因缺乏血红素及底物结合区而无活性。
CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和 CYP2C19*8，主要机制是某一位点发生突变导致氨基酸发生取代，使得活性降低甚至失活[19]。
CYP2C19*9、CYP2C19*10、CYP2C19*11、CYP2C19*12、CYP2C19*13、CYP2C19*14、CYP2C19*15等位基因变异位点及其与酶活性之间的关系参见表1。
5 展 望
CYP2C19酶活性在人群分布中呈明显的遗传多态性，目前，对CYP2C19表型和基因型多态性进行广泛深入的研究。鉴定更多的由CYP2C19催化的药物及进一步阐明其个体和种族差异的机制，对指导临床合理用药，减少副作用，提高临床药物的治疗水平有重要意义。CYP2C19除了参与药物的代谢外，还与某些疾病尤其是肿瘤的发生有关。弄清CYP2C19与肿瘤发生的机制，有助于提高个体肿瘤易感性的预测水平，是今后艰巨的任务。
【参考文献】
[1]Chang M, Dahl ML, Tybring G, et al. Use of omeprazole as a probe drug for CYP2C19 phenotype in Swedish Caucasians: comparison with S-mephenytoin hydroxylation phenotype and CYP2C19 genotype[J]. Pharmacogenetics,1995,5(6):358-363.
[2] Kimura M, Ieiri I, Wada Y, et al. Reliability of the omeprazole hydroxylation index for CYP2C19 phenotyping: possible effect of age, liver disease, and length of therapy[J]. Br J Clin Pharmacol,1999,4(7):115-119.
[3] Hoskins JM,Shenfield GM,Gross AS, et al. Concordance between proguanil phenotype and CYP2C19 genotype in Chinese[J]. Eur J Clin Pharmacol,2003，59(8-9):611-614.转贴于 酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net
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