　　细胞色素P450是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，在药物代谢中占有重要地位。大多数的药物进入体内后均需进行生物转化。生物转化主要包括Ⅰ相反应和Ⅱ相反应两个过程。Ⅰ相反应涉及的代谢酶主要为肝细胞内质网的细胞色素P450酶系。细胞色素氧化酶P4502C19（CYP2C19）又称为S-美芬妥英羟化酶，是细胞色素P450的一个成员，其活性存在明显的个体差异，影响许多临床药物的代谢，对不同个体的药物治疗作用和不良反应及药物的毒性产生重要影响。文章介绍CYP2C19的研究进展。

1 CYP2C19研究的历史回顾

CYP2C19存在于肝微粒体中,位于染色体10q24,由490个氨基酸组成，分子量为55 933，其中全部顺序包括9个外显子和5个内含子，序列已清楚。在研究美芬妥英的4′-羟化作用发现了CYP2C19的药物遗传作用，呈现明显的遗传多态性，其遗传为常染色体隐性遗传。美芬妥英（mephenytoin,MP）系抗癫痫药，是由S-和R-两种对映体组成的混旋体。Shimada等首先从人肝微粒体中分离出两个电泳纯的美芬妥英酶，分别被命名为P450MP-1和P450MP-2,它们表现出较强的S-美芬妥英4′-羟化反应。1989年Guengrich等分离出P450MP-3，其催化S-美芬妥英羟化活性甚低，但分子量、对抗P450MP抗体的反应性等方面均与P450MP-1一致。随着分子生物学技术的发展，一致认为P450MP属于P4502C基因亚群。1993年Wrighton 等首次证明了CYP2C19的表达及其在S-美芬妥英4′-羟化代谢中的作用。继后Goldstein等用人肝样本进行免疫斑点分析，进一步证实了S-美芬妥英的活性和人肝中CYP2C19含量相关，与肝中的CYP2C9，CYP2C10和2C8含量不相关。在此基础上，Moraist证实CYP2C19基因是决定S-美芬妥英羟化代谢的决定基因，该基因的突变是导致S-美芬妥英羟化代谢多态性的分子机制。

2 检测方法

一般从表型分析和基因分型检测CYP2C19的多态性，常规体外检测药物代谢是否存在着遗传多态性的方法称为表型分析。目前常用S-美芬妥英作为探针药物，采用口服美芬妥英外消旋体,收集服药后一定时间内的尿样,测定尿中对映体S-和R-美芬妥英浓度，计算S/R值。一般认为S/R<0.95为强代谢者（EM）,S/R>0.95为弱代谢者（PM）。采用美芬妥英作探针药物的不足是尿中的S/R的稳定性不好，有副作用等。Chang M等[1]用奥美拉唑作为表型分析的药物，发现与服用美芬妥英后S/R高度相关（rs=0.63，P<0.001）。缺点为没有最佳的奥美拉唑服用剂量和采样时间，在非健康人群中，表型与基因分析结果不一致[2] 。Hoskins JM等[3]用氯胍作为探针药物，以代谢比率（氯胍/环氯胍）为指标来分型，结果与基因分型一致。此法用尿样，简便易行。但也有相反结果，Funck-Brentano C等[4]发现受试者服用氯胍后的氯胍/环氯胍与服用美芬妥英后S/R不相关，以上表明，首选的CYP2C19探针药物尚未清楚。

如前所述，表型分析结果可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢快慢程度，但表型分析易受病人状态和合并用药干扰和医学伦理的限制。基因分型是一种基于DNA的等位基因PCR、限制性片段长度多态性分析(RFLP)及基因测序技术的方法,可以用于快速、准确地诊断出有药物代谢酶活性异常(提高或缺乏)的患者。PCR/RFLP的方法是通过设计特异性引物进行反应，然后用内切酶消化产物，根据酶切位点的消失与否来判断等位基因的点突变。ASA-PCR不要内切酶消化。其基本原理是设计两个引物，其3＇端一个与野生型碱基配对，另一个与突变型碱基配对，分别与另共用引用引物构成反应体系。反应时野生型模板阻碍突变型引物的放大，反之亦然。最后观察电泳胶上扩增与否，即可直接鉴定等位基因的点突变类型（野生型、杂合型或突变型）。上述基因分型的DNA来源一般采用血样，但血样来源不易，取样和运输过程操作复杂。Tanigawara等[5]研究发现，从头发、口腔唾液、手指甲非血标本中提取DNA，虽然所获得的DNA量少，但也足够进行ＰＣＲ/ＲＦＬＰ，所获得的CYP2C19基因分型结果与从血样提取的DNA进行CYP2C19基因分型的结果一致。

3 CYP2C19与药物及疾病的关系

研究发现，CYP2C19参与许多药物代谢,如S-美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸（抗癫痫药），奥美拉唑、雷贝拉唑（质子泵抑制剂），氯胍、氯二胍（抗疟疾），甲苯磺丁脲（降血糖药），丙米嗪、氯丙米嗪、阿米替林（抗抑郁药），地西泮、去甲地西泮（镇静、安眠药）等。CYP2C19酶活性存在多态性，因此不同的个体对药物代谢能力不同，产生的药物毒副作用及治疗效果不同。质子泵抑制剂（PPI）是治疗食管反流性疾病、胃炎、消化性溃疡和幽门螺旋杆菌（Hp）感染等疾病的药物。弱代谢者对第一代PPI(奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑)的清除率低，而强代谢者对第一代PPI清除率高，致使其血药浓度高，抑酸效果好。而新一代PPI(埃索美拉唑和雷贝拉唑)对CYP2C19基因多态性依赖小。何兴祥等[6~8]分别比较了奥美拉唑、雷贝拉唑加阿莫西林和克拉霉素三联疗法治疗Hp感染的疗效与CYP2C19基因分型的关系,结果两组均能有效根除Hp，总的疗效差异无显著性。雷贝拉唑治疗组中，弱代谢型及强代谢型各基因型间Hp根除率未达统计学差异(P >0．05)。奥美拉唑组中，弱代谢者对Hp根除率高，有统计学差异。上述研究表明，CYP2C19基因多态性分析有助于预测PPI的疗效,决定根除Hp最适PPI治疗方案。环磷酰胺是一种免疫抑制剂、抗肿瘤药，其副作用与临床效果个体差异大。环磷酰胺治疗狼疮肾炎中，CYP2C19突变型等位基因纯合子与杂合子携带者发生卵巢功能早衰相对危险度（RR）为0.10,95%可信区间为0.02~0.52[9]。苯妥英钠是一种有效抗癫痫药，其在体内主要经CYP2C19、CYP2C9代谢。研究表明突变型等位基因纯合子携带者苯妥英钠代谢缓慢[10]。提示治疗癫痫患者中，该基因携带者，应给予小剂量苯妥英钠，以减少药物不良反应的发生和药物资源的浪费。西酰普兰是一种新型抗抑郁药，研究表明西酞普兰的药代动力学参数与CYP2C19的基因型显著相关，而与给药周期、CYP3A4抑制剂无关[11]。CYP2C19弱代谢者对西酞普兰的代谢能力弱于强代谢者，CYP2C19对西酞普兰代谢的影响存在基因剂量效应趋势。氯胍和二氯胍为抗疟疾药，氯胍在体内经代谢转化成环氯胍而发挥其抗疟疾作用，Ｋaneko等证实了氯胍代谢与CYP2C19基因型密切相关。转贴于酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net

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