由于60％～80％的SCLC细胞是端粒酶阳性且myc过度表达的，而正常人类细胞则无。Song JS又于2005年初报道了利用MycMax反应元件（MMRE）和SV40增强hTERT基因启动子的活性，以更好地调控自杀基因。通过MMRE、hTERT 基因启动子及SV40 增强子调控自杀基因HSVTK的活性，构造该HSVTK的腺病毒载体（AdMMREhTTKenh）并感染SCLC细胞，可以诱导端粒酶阳性且myc过度表达的肿瘤特异性细胞死亡。被AdMMREhTTKenh感染的SCLC细胞受抑制程度和受诱导凋亡的程度显著地大于被AdhTTK感染的SCLC细胞，且更加具有肿瘤特异性[10]。因此利用hTERT基因启动子调控自杀基因的疗法可以用于特异性的SCLC的靶向基因治疗。
3.2 肿瘤特异性的溶瘤病毒
为诱导病毒介导的肿瘤细胞溶解而设计的载体， 可以选择性地在肿瘤中进行病毒繁殖。端粒酶激活被认为是致癌过程中关键性的一步，其活性与hTERT密切相关。Kawashima T等在人类肿瘤细胞上研究具有复制能力的hTERT特异性的腺病毒（telomerasespecific replicationcompetent adenovirus，TRAD）的抗癌作用。在体内和体外试验中检查TRAD在人类肿瘤细胞中具有选择性复制和抗肿瘤作用，但在正常细胞诸如成纤维细胞中则无。TRAD在一系列人类肿瘤细胞系上都能有效地复制并诱导显著的杀细胞效应，其复制和毒性在缺少端粒酶活性的人类成纤维细胞中则明显减弱。在移植了人SCLC组织的裸鼠上，瘤内注射TRAD可导致明显的肿瘤生长抑制，尽管在循环中存在TRAD，TRAD在瘤外组织中不能检测到。此外，在未注射TRAD的远处肿瘤中也有TRAD的复制[11]。hTERT启动子赋予TRAD在人类肿瘤中选择性复制并进而使肿瘤细胞溶解的能力，其对于肿瘤治疗有重要的应用价值。 3.3 调节端粒酶表达的免疫治疗
越来越多的证据表明，来自hTERT的多肽可以被细胞毒性的T淋巴细胞（CD8＋的T淋巴细胞）特异性地识别。通过用来自hTERT的肽461469(hTERT461)反复刺激健康供体，Tajima K等研究了一种人类白细胞抗原(HLA)A24限制性的CD8+的T细胞克隆（K31），它能介导特异性的溶细胞作用。用K31处理从肺癌病人胸腔积液中获得的原发性肺腺癌细胞，可以观察到肿瘤细胞溶解。在使用IFNγ处理后，肿瘤细胞端粒酶表达减少，K31介导的溶细胞作用相应减弱。该研究表明干扰素γ可特异性地调节肺癌细胞对端粒酶特异性的细胞毒性T淋巴细胞的易感性。强调hTERT461肽在肺癌免疫治疗中的作用，并表明在治疗上应该考虑使用IFNγ调节端粒酶的表达[12]。
3.4 其 他
BIBR1532是一种非核苷小分子，它能选择性抑制端粒酶活性。用BIBR1532处理NCIH460肺癌细胞，对肿瘤细胞的短期生存和增殖没有影响，但在经过100次细胞分裂后，肿瘤细胞的生长速度减慢，140次细胞分裂后，肿瘤细胞停止增殖，且其端粒长度比对照组平均短1.5～4kb[13]。
目前的使用促凋亡基因的肿瘤基因治疗之所以进展有限，是因为这些方法缺少组织及肿瘤特异性而易于导致副反应。为了以肿瘤细胞为靶向而不损伤正常细胞，一种新的针对肺癌的双重强化系统（在hTERT催化因子与人类表面活性蛋白A1催化因子控制下的TTF1基因）近期被研究出来，其中肿瘤特异性催化因子控制下的组织特异性转录系统可以促进肿瘤治疗基因表达。通过将其应用到肺癌治疗中显示了这种系统的有用性。这种肺癌系统被称为TTS。 TTS系统在肺癌细胞中的催化活性比在其他癌细胞、正常肺组织，包括干细胞中的活性都高很多。此外，将负性糖皮质激素反应元件插入TTS中，它还可以被药物调控[14]。
以端粒酶为靶向的药物可能是一类特异性强，毒性小的较理想的新一代治疗肺癌的药物。但这类药物大多数的抗增殖作用有赖于特定肿瘤细胞的端粒酶长度，临床效果要到染色体末端的端粒完全丢失才能显示出来。因此抗端粒酶治疗最有可能的应用是作为其他减瘤细胞治疗如手术、化疗、放疗等的一种辅助治疗手段。另外一种可能应用是作为疾病完全缓解后的治疗以消除微小的残存病灶，减少肿瘤复发转移的可能。
但从目前的研究来看，这种药物可能也存在一些问题： (1)人体内有一些正常细胞也有端粒酶的活性，如生殖细胞、骨髓细胞等增殖活跃的细胞，以端粒酶为靶向的抗肿瘤药物对这些细胞可能会有一定的毒性作用。(2)端粒酶抑制剂类型的抗肿瘤药物的应用同其它的抗癌药物一样，也会产生耐药性问题[15]。因为端粒酶抑制剂的应用，抑制了肿瘤细胞中的端粒酶活性，非端粒酶依赖性端粒调控机制有可能会代偿性激活，从而使端粒酶抑制剂对此肿瘤无效。(3)有些肿瘤细胞检测不出端粒酶活性，有些虽有端粒酶活性，但同时也可能存在非端粒酶依赖性端粒调控机制[16]。在这种情况下，以端粒酶为靶向的抗肿瘤药物可能会无效。
但无论如何，端粒酶仍然是真核细胞永生化最广泛最经典的途径之一。因此, 针对端粒酶的抗肿瘤治疗仍可能是有希望的恶性肿瘤治疗方案之一。相信随着对端粒酶研究的进一步深入，有望能开发更有效的控制与治疗肺癌的药物。
【参考文献】
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[4] Taga S, Osaki T, Ohgami A, et al. Prognostic impact of telomerase activity in nonsmall cell lung cancers[J]. Ann Surg,1999,230（5）：715－720.
[5] Hiyama K, Hiyama E, Ishioka S, et al. Telomerase activity in smallcell and nonsmall cell lung cancers[J]. J Natl Cancer Inst, 1995, 87（12）: 895- 902.转贴于 酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net
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