几个对P?鄄糖蛋白抑制剂逆转MDR的研究中，发现valspodar与阿霉素联合应用可明显提高阿霉素的AUC和其代谢产物（doxorubicinol）的浓度；但结果尚未在临床中得到证实。
2.2 分 布
使用脂质体的载体对药物进行包装可以明显减少药物的分布容积。对于阿霉素，包装后可以改变其毒副作用。
抗癌药物也可以与多种血液成分结合，如白蛋白、α1?鄄酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞。未结合的药物被认为是具有生物活性的部分，可以离开循环系统达到治疗组织靶点。然而，由于血液中游离药物向低浓度部位的置换不仅使药物向靶组织移动，也会导致肾脏排出增加，所以难以评估药效学的影响。细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp?鄄16，可能与其他蛋白结合药物如华法林（warfarin）存在潜在的相互作用。
2.3 代 谢
肝脏CYP系统是药物代谢的主要位置，也是药物相互作用发生的位置。对于口服药物，消化道壁的CYP3A也可能是主要的药物?鄄药物，药物?鄄外源物质相互作用的调节因素之一。很多抗癌药物由CYP3A4系统清除，因此，抗癌药物之间，与非细胞毒性药物之间，只要通过相同的CYP系统，均存在药物间相互作用。所以细胞毒药物（CTX，异环磷酰胺和紫杉醇类），与其他CYP3A4代谢药物联合，如苯二氮 类、抗真菌药、HIV蛋白酶抑制剂、抗组胺药、免疫抑制剂和抗惊厥药物，存在明显危险性。
CTX是前体药物，在体内由CYP2B6 和 CYP3A4代谢形成4?鄄羟基CTX才具有细胞毒活性。CTX与噻替派高剂量联合时，噻替派抑制ＣＴＸ向４?鄄羟基ＣＴＸ转化，降低4?鄄羟基CTX 的药物浓度[10]。
阿霉素和长春碱由CYP2D6代谢。当与选择性5?鄄羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、抗心律失常药物合用可能发生相互作用。已报道2例急性淋巴母细胞白血病患者中，长春新碱与依曲康挫联合时出现严重的神经副作用[11]。
除了同时给药外，序贯给药也会影响药代动力相互作用。在Ⅰ期实验中，紫杉醇（110mg/m2～200 mg/m2）和顺铂（50mg/m2～75mg/m2）逐渐增加剂量和序贯给药，紫杉醇在顺铂之后将出现明显的骨髓抑制，这是由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%。 大多数CYP同工酶可以由皮质醇和抗惊厥药物诱导。抗惊厥药物可以改变抗癌药物拓朴替康的药代动力学。地塞米松预处理的大鼠会减轻或消除抗癌药物trabectedin导致的肝脏组织学改变和生化表现，因为地塞米松在提前使用时，能诱导CYP同工酶。地塞米松在trabectedin使用24h前给药有效，但同时给药无保护作用[12]。地塞米松有多种药理学作用，但与其他药物相互作用的机制和临床意义仍需要进一步研究。
自身诱导是指某些药物可以诱导自身的代谢酶，如oxazaphosphorine和噻替派，因此被认为是单药的相互作用。然而，当噻替派与CTX（oxazaphosphorine的一种）联合使用时，噻替派抑制CTX向4?鄄羟基CTX转化，导致药理作用复杂化[13]。
口服抗凝药物与抗癌药物联合应用时也存在相互作用，如华法林（warfarin）与5?鄄Fｕ，卡培他滨，紫杉醇，异环磷酰胺，mesna，Vp?鄄16和卡铂。即使小剂量（1mg/d）华法林以预防导管导致的血栓形成时，也会导致出血危险性[14]，尤其是患者使用5?鄄Fｕ、亚叶酸和奥沙利铂。新的磺胺类抗癌药物indisulam抑制CYP2C9（香豆酸类药物的主要代谢酶），导致香豆酸类药物具有更高的AUC值和危险性。因此，抗凝药物与化疗联合时应该密切监测患者的血液凝固参数。
在日本，15个患有单纯疱疹的癌症患者死于口服tegafur和抗病毒药sorivudine（奈利夫定）联合应用。患者存在明显5?鄄Fｕ过量的典型症状，如腹泻、黏膜炎、白细胞减少、血小板减少。对大鼠的药理学研究发现，血浆、骨髓、肝脏和小肠均有较高的5?鄄Fｕ浓度，所有动物均在10天内死亡，单独接受tegafur或sorivudine的大鼠能成活20天后，未见明显毒性症状。进一步研究发现[15]，sorivudine在肠道转化为（E）?鄄5?鄄（2?鄄bromovinyl）尿嘧啶，不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用，此酶为5?鄄Fｕ代谢的关键酶。
2.4 清 除
大多数抗癌药物是通过代谢清除。而铂类化合物和MTX主要由肾脏的肾小球滤过和肾小管分泌，因此药物间的相互作用可能导致肾脏的损伤。丙磺舒、水杨酸、甲氧苄啶和sulphamethoxazol可以增加MTX的血浆浓度达到毒性水平。NSAID与MTX和顺铂联合时会导致致命的毒性。低剂量的MTX（15mg，1周/次）与泮托拉唑（20mg/d）联合使用时，有患者出现严重的肌痛和骨痛[16]。当泮托拉唑被雷尼替丁替代后，此症状会消失；但重新使用泮托拉唑后症状又会出现。这是由于血浆7?鄄羟基MTX浓度增加70%。虽然4个研究提示苯并咪唑类药物，如泮托拉唑，干扰BCRP和MRP2调节的MTX转运，但具体机制尚不清楚。顺铂会改变锂盐和topotecan肾脏的清除率，而增加毒性，如骨髓抑制等。
3 药效学相互作用
药代动力学相互作用不一定有重要的临床意义，但两个不存在药代动力学相互作用的药物，能够以相加、协同或拮抗的方式在药效学上存在相互作用（毒性或抗肿瘤作用）。如DDP和吉西他宾，DDP与拓朴替康联合存在协同细胞毒作用[17]，同样，结肠癌患者中，5?鄄Fｕ与leucovorin联合比单独使用5?鄄Fｕ具有更高的治疗反应率，提示5?鄄Fｕ的细胞毒作用可以被leucovorin进行生物化学修饰。原因是5?鄄Fｕ?鄄29脱氧嘧啶单磷酸、N5,N10?鄄methylenetetrahydrofolate和胸苷酸合成酶三者形成复合物（此复合物抑制DNA合成），使用leucovorin可以增加N5,N10?鄄methylenetetrahydrofolate的细胞内浓度，增加复合物的稳定性，提高5?鄄Fｕ的疗效。
值得提出的是，一个化疗方案中，可能存在上述多种形式的药物相互作用。如卡铂与紫杉醇联合治疗肺癌患者，不仅含有卡铂和紫杉醇，还包括25ml乙醇，25ml聚氧乙烯蓖麻油，为了预防过敏反应，使用地塞米松、氯马斯汀（clemastine，抗组胺药）、西米替丁以及使用格拉司琼作为止吐剂，其各种药物相互作用见表１[7]。转贴于 酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net
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