【摘要】 细胞毒性抗癌药物具有很强的毒性、复杂的药理学特征、狭窄的治疗范围以及陡峭的剂量-毒性反应曲线。由于通常是几个药物联合应用，药物间的相互作用可能更明显。药物间的相互作用可以分为药物学上的、药代动力学和药效学上的3个方面，一个化疗方案中可能存在上述多种形式的药物相互作用。文章对癌症治疗中的药物相互作用的进展作一综述。
【关键词】 肿瘤治疗 药物 相互作用
细胞毒性抗癌药物往往具有很强的毒性、复杂的药理学特征、狭窄的治疗范围以及陡峭的剂量?鄄毒性反应曲线，同一患者的不同时间药代动力学（pharmacokinetics）和药效学（pharmacodynamics）存在明显不同，而且通常是几个药物联合应用，药物间的相互作用可能更明显。
药物之间相互作用可以发生在各种水平，若对其认识不足，将会导致治疗过量或治疗不足。药物间相互作用可以分为药物学上的（pharmaceutical）、药代动力学和药效学上的3个方面[1]。
1 药物本身相互作用
药物本身相互作用是指药物之间在物理或化学性质上存在的作用。例如，硫醇类物质美司钠(mesna)加入到顺铂溶液后由于形成mesna?鄄铂共价化合物，导致顺铂失活[2]。当丝裂霉素使用5%葡萄糖（pH=4～5）溶液配置时，会导致丝裂霉素迅速降解为无活性的mitosen。而在低pH值的溶液中，紫杉醇、鬼臼乙叉甙（epipodophyllotoxins）（稀释后）、5?鄄Fu会形成沉淀。在临床中，ＩL?鄄2往往进行持续输注，输液装置由塑料注射器、聚乙烯导管和中心静脉置管系统（聚安酯导管）组成。虽然药物快速通过上述装置时，化学稳定性和生物活性不会改变，患者也不存在毒副作用。但当药物以非常慢的速度进行输注时，由于输液中的吸附导致药物活性基本上会完全丢失。现在推荐的ＩL?鄄2稀释方法是5%葡萄糖加0.1%白蛋白以进行预防。
另外，药物赋型剂或包装材料也对药代动力学和药效学存在影响。如将阿霉素装入聚乙烯脂质体，药物的心脏毒性明显减少，但也会明显影响药代动力学。脂质体包装的药物与游离的阿霉素相比，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加大约300倍，清除减少250倍，而分布容积增加60倍。剂量限制性毒性也由普通阿霉素的骨髓抑制、心脏毒性变为聚乙烯脂质体阿霉素的手掌-脚底红肿性感觉障碍[3]。
然而顺铂与脂质体的结合可以阻止药物有效地达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂?鄄DNA结合物。聚乙烯脂质体结合的顺铂体内清除速度为14ml/h～30ml/h，明显低于顺铂，而且在白细胞和肿瘤细胞中铂?鄄DNA结合物的浓度比使用同剂量的普通顺铂的浓度低10～100 倍，提示顺铂脂质体不适合于临床应用。
当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油与乙醇（50/50，v/v）混合物中时，溶媒明显影响药物的药代动力学特征。在实验中，小鼠分别静脉内给予10mg/kg聚氧乙烯蓖麻油?鄄乙醇混合物溶解的紫杉醇，或者Tween 80?鄄乙醇溶解的紫杉醇，发现前者的AUC高8倍，而清除速度和分布容积更低。这种差异可能由于含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成了胶态微粒，阻止药物向组织分布。此机制也可能解释临床研究中发现紫杉醇的药代动力学呈非线形状态[4]特征。Millward等[5]发现阿霉素与聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇联合应用时，后者可以明显增加阿霉素的AUC和活性代谢产物doxorubicinol，增加阿霉素心脏毒副作用。同样，聚乙烯脂质体结合的阿霉素（减少心脏毒副作用），与聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇联合也会增加心脏毒副作用。
2 药代动力学的相互作用
药代动力学的相互作用由4个动力学部分组成，即吸收、分布、代谢和清除。代谢酶或药物转运蛋白通常参与此过程。
2.1 吸 收
6?鄄巯基嘌呤与别嘌呤醇联合使用时，前者的口服生物利用度明显提高。别嘌呤醇抑制肠道和肝脏的黄嘌呤氧化酶（此酶将6?鄄巯基嘌呤转化为无活性的硫脲酸），导致6?鄄巯基嘌呤的氧化分解通路被抑制，减慢药物的清除速度，结果导致细胞毒性产物二氢鸟嘌呤明显增多，出现明显副作用，如骨髓抑制、肝脏伤害，甚至会导致死亡。当必须联合用药时，可考虑将6?鄄巯基嘌呤的剂量减少25％～30%。此相互作用也发生于与咪唑硫嘌呤联用中。
口服化疗药物往往由于药物的生物利用度低，变异大，妨碍了口服抗癌药物的开发[6]。肠道上皮的药物转运蛋白和CYP同工酶（CYP3A4 和CYP3A5）是主要影响药物有效吸收的障碍。这些蛋白主要存在于细胞膜上，在正常组织中发挥屏障功能，如肠道上皮、血?鄄脑屏障、胎盘中的内皮细胞。P?鄄糖蛋白、BCRP和 MRP在肠道上皮的细胞膜顶部（面向肠腔）存在高表达，其功能可能是阻止敏感而脆弱的组织免受外源性毒物的影响。在敲除Mdr1a/1b P?鄄糖蛋白基因的小鼠，P?鄄糖蛋白可以明显抑制几种口服抗癌药物的吸收；基因敲除鼠口服紫杉醇的AUC是野生鼠的6倍。P?鄄糖蛋白抑制剂伐司朴达(valspodar)，elacridar和环孢素(ciclosporin)可明显阻止P?鄄糖蛋白在肠道的功能[7]，提高药物的生物利用度，增加血浆浓度以达到治疗效果。Ciclosporin与口服紫杉醇的Ⅱ期临床实验发现，联合用药在肺癌和胃癌中具有临床效果。
多西他赛（Docetaxel）是弱的P?鄄糖蛋白底物，其有限的口服生物利用度主要是由于肠道和肝脏中CYP3A4调节的首过代谢导致。当口服多西他赛与CYP3A4抑制剂ritonavir（利托那韦，抗病毒药，对P?鄄糖蛋白抑制较弱）联合应用时，多西他赛的血浆药物浓度提高50倍[8]。
拓朴替康（topotecan）难以口服也是由于生物利用度变异较大（30％～44%），使用最大耐受量时与标准的静脉注射方法相比，中性粒细胞减少的可能性更大。Maliepaard等的研究发现，拓朴替康与BCRP存在高亲合力；在BCRP过表达细胞中可以减少拓朴替康的生物利用度。在临床研究中，患者接受口服1.0mg/m2 拓朴替康与elacridar （BCRP抑制剂）1g联合应用，口服的生物利用度从40%明显上升至97.1%，个体间的变异也从17%减少到11%[9]。转贴于 酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net
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