4 凋亡诱导剂（bcl-2抑制剂）
bcl-2是抗凋亡蛋白，在细胞的死亡通路中具有关键调节作用，体外发现其参与放疗和化疗抵抗，其表达与预后差相关。20%~70%的NSCLC存在bcl-2表达，主要是鳞癌。Oblimersen（G3139）是反义寡聚核苷酸，可以靶向性作用于bcl-2 mRNA诱导凋亡。临床前的研究发现，Oblimersen与化疗药物同时使用能预防化疗抵抗，增加细胞毒作用。多西紫杉醇加Oblimersen与单独多西紫杉醇比较治疗复发NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期试验正在进行[18]。
5 类花生酸通路抑制剂
花生四烯酸是潜在的有丝分裂信号，具有三个主要代谢通路，COX通路，形成PG和血栓素；LOX（lypoxygenase，脂肪氧化酶）通路，形成羟基二十碳四烯酸和白细胞三烯；p450单加氧酶通路，形成环氧化物。COX和LOX通路在肿瘤的发生、进展和转移中具有重要作用。
5.1 COX-2抑制剂
存在两种形式的COX，COX-1是持续性表达，而COX-2由生长因子、癌基因、致癌物质诱导。体内和体外研究提示，选择COX-2抑制剂对NSCLC的预防和治疗具有潜在的作用。
研究最多的COX-2抑制剂是Celecoxib、Rofecoxib、Valdecoxib和Etoricoxib。多西紫杉醇+Celecoxib的Ⅱ期试验发现，Celecoxib可以抑制肿瘤内COX-2表达，明显导致PGE2水平下降。另外，多西紫杉醇+Celecoxib作为二线治疗NSCLC的Ⅱ期试验发现，与单药多西紫杉醇相比其具有相同的反应率。最近的Ⅱ期试验报道，对NSCLC（ⅠB~ⅢA）使用新辅助化疗，加用Celecoxib 400mg/d 2次，可以增加顺铂+紫杉醇的抗肿瘤活性，反应率为65%，高于历史对照，而且Celecoxib明显降低肿瘤内PGE2水平[19]。正在进行的Ⅲ期试验GECO（吉西他滨-Coxib）验证顺铂+吉西他滨+rofecoxib是否可以延长晚期患者的生存时间。
5.2 LOX抑制剂
许多研究发现，抑制LOX活性的药物具有预防和减少恶性疾病的作用。5-LOX在肺癌中存在表达，5-LOX抑制剂可以在体内和体外抑制肿瘤细胞的生长。LY293111（多个类花生酸通路的调节分子）是新型口服药物，可以抑制5-LOX的合成，与顺铂+吉西他滨联合治疗晚期NSCLC的Ⅱ期试验正在进行中。
6 展 望
靶向治疗虽然被认为是充满希望的策略，但也仍然面临诸多挑战。例如，酪氨酸激酶抑制剂的耐药解决，靶向性治疗与其他治疗或靶向性手段的联合，靶向性治疗与其他新技术（纳米载体）之间的结合[20]，也许在不久的将来会取得成功。
【参考文献】
[1] Kim ES, Mauer AM, Tran HAT, et al. A phase Ⅱ study of cetuximab, an epidermal growth factor receptor (EGFR) blocking antibody, in combination with docetaxel in chemotherapy refractory/resistant patients with advanced non-small cell lung cancer: final report[J]. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003,22:642.
[2] www.clinicaltrials.gov.
[3] Herbst RS, Fukuoka M, Baselga J. Gefitinib—a novel targeted approach to treating cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2004,4(12):956-965.
[4] Giaccone G. Epidermal growth factor receptor inhibitors in the treatment of non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2005,23(14):3235-3242.
[5] Maione P, Rossi A, Airoma G, et al. The role of targeted therapy in non-small cell lung cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2004,51(1):29-44.
[6] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. N Engl J Med, 2004,350(21):2129-2139.
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