PKI166是焦嘧啶复合物，与ATP竞争结合EGFR酪氨酸激酶。近来PKI166正在进行Ⅰ期试验。最常见的副作用是腹泻，轻度恶心呕吐、疲劳、皮疹和可逆性转氨酶上升，但无血液毒性。
1.2 ErbB2（HER2）抑制剂
在肺癌中各种组织类型均存在HER2表达。HER2的表达是否存在预后价值尚不清楚。与乳腺癌不同，大多数肺癌HER2表达的表达为Ⅰ~Ⅱ级，很少超过Ⅲ级，而且，使用FISH进行HER2的检测，仅发现不到4%的NSCLC表达HER2。
Trastuzumab（Herceptin）为人源化的单克隆抗体，在转移性乳腺癌中具有治疗作用。临床前研究发现Trastuzumab与化疗药物联合可以更加抑制肺癌细胞系生长。目前最大的试验是619例患者的Ⅱ期多中心随机实验，选择103例HER-2阳性的患者，使用顺铂+吉西他滨+Trastuzumab 或顺铂+吉西他滨两组治疗，但反应率无明显差异（36% vs 41%），而疾病进展的中位时间分别为6.2个月和7.3个月[12]。在6例HER2表达（+++）或FISH阳性的NSCLC中，反应率（83%）和中位无疾病进展的时间（7.3个月）相对较好，但病例数太少。同样在另一个Ⅱ期试验中，139例患者接受卡铂+紫杉醇+Trastuzumab治疗，同历史资料卡铂+紫杉醇相比，不能延长总体生存时间，但HER2表达（+++）可能效果更好。
最近，Philip等[13]报道，120例NSCLC的HER2突变率为4%，而腺癌为10%，推测Ⅲ期试验选择HER2突变的腺癌患者反应率可能更高。
2 血管生成抑制剂
靶向性抑制剂影响血管生成分为两类，作用于血管内皮和作用于细胞外基质。
2.1 以内皮细胞作为靶点
在原发肿瘤和移植性肿瘤中，VEGF是最重要的血管形成因子和主要的抗血管形成靶点。在NSCLC中，作用于VEGF的药物包括单克隆抗体和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
Bevacizumab（Avastin）是抗VEGF的重组人源化单克隆抗体，可以抑制VEGF的生物活性。在治疗99例ⅢB和Ⅳ期NSCLC的Ⅱ期随机试验中，Bevacizumab7.5mg或15mg+卡铂+紫杉醇化疗比单独化疗反应率更高（31.5% vs18.8%），而且在高剂量组无病进展时间延长（7.4个月vs 4.2个月），生存时间分别为17.7个月和14.9个月。然而，6例患者出现了咳血，4例死亡。进一步分析提示鳞癌和Bevacizumab治疗是惟一的咳血相关因素。近来，Johnson等[14]进一步治疗非鳞癌患者（上面试验的53例患者），发现Bevacizumab+卡铂+紫杉醇化疗比单独化疗可以延长生存时间，但还需要Ⅲ期试验确定。东部肿瘤协作组正在评估Bevacizumab 15mg+卡铂+紫杉醇或顺铂+吉西他滨化疗比单独化疗治疗晚期NSCLC的作用。排除鳞癌是因为在Ⅱ期试验中存在咳血的危险性。最近Herbst等[15]对34例复发的NSCLC患者使用Bevacizumab+Erlotinib进行Ⅱ期治疗，无病进展时间6.2个月，生存时间为12.6个月，结果确实令人鼓舞。
SU5416是非口服的喹啉类衍生物，可逆性抑制VEGF受体2酪氨酸激酶（VEGFR2-TK），也可抑制c-kit和血小板源生长因子。在Ⅱ期试验中，SU5416联合顺铂+吉西他滨治疗晚期肺癌出现很高的血管事件，如肺栓塞、心脑血管事件，限制了其在临床上进一步开发。
ZD6474是口服的VEGFR2-TK抑制剂，也可抑制EGFR-TK。临床前的研究提示ZD6474可以抑制体内外的肿瘤生长，Ⅰ期试验发现毒性较小，NSCLC的Ⅱ期试验正在进行。ZD2171是口服的高效VEGF受体1、2、3抑制剂，目前正在进行Ⅰ期试验。
2.2 细胞外基质作为靶点
基质金属蛋白酶（MMP）是锌依赖蛋白酶，参与细胞外基质的降解，促进肿瘤血管生成和生长。Ⅲ期随机试验发现，Prinomastat（MMP抑制剂）+卡铂+紫杉醇联合并不能延长NSCLC患者的生存时间，而且其毒性特征也不适合长期使用。新的MMP抑制剂可能毒性较小，BMS275291联合卡铂+紫杉醇治疗晚期NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期试验正在进行中。
从鲨鱼软骨提取的Neovastat在肺癌患者中安全性好，无剂量限制性毒性。此药不仅作用于MMP，也作用于VEGF以及内皮细胞的凋亡。对756例晚期NSCLC联合化疗和放疗的Ⅲ期试验正在进行[15]。
3 信号传导抑制剂
蛋白激酶C和Ras/MARK信号通路在肺癌中通常发生改变，因此作为NSCLC选择性治疗靶点。
3.1 蛋白激酶C抑制剂
PKC属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可以调节细胞生长、增殖和死亡的信号传导。PKC-α在90%NSCLC中存在表达，参与肿瘤细胞的增殖和转移。
Affinitak（LY900003）是作用于PKC-α mRNA的反义寡聚核苷酸，长度为18~20个核苷酸，通过与碱基配对，与mRNA特异性杂交，然后激活RNase H——广泛存在的核酸内切酶，可以水解异源双链核酸分子（RNA），抑制蛋白合成。Affinitak与卡铂+紫杉醇的Ⅱ期试验取得了较好结果。但在Ⅲ期试验中，Affinitak+卡铂+紫杉醇联合不具有任何优势，2005年ASCO会议也报道，Affinitak+顺铂+吉西他滨在反应率和总体生存时间上并无提高[16]。
3.2 Ras/MARK通路抑制剂
Ras/MARK通路在多种人类肿瘤中具有关键作用，参与细胞增殖、细胞分化、细胞周期调节和血管生成。NSCLC中40%存在RAS突变，因此Ras/MARK通路被认为是抗肿瘤药物开发最具吸引力的靶点。 ISIS2503是与Hras-mRNA结合的反义寡聚核苷酸。Ⅱ期试验的最初结果发现，没有客观反应，有一些患者疾病稳定。
Ras蛋白先合成前ras蛋白，然后主要通过法尼基化（farnesylation）进行翻译后修饰，使Ras蛋白固定于细胞膜的内表面以发挥功能。抑制法尼基转移酶的小分子抑制剂包括Tipifarnib，Lonafarnib和BMS214662。
Lonafarnib的Ⅰ期试验发现轻度的骨髓抑制、消化道毒性，疲乏是剂量依赖性的，Lonafarnib不会增加紫杉醇的代谢影响，12例患者7例出现了部分反应。在Ⅱ期试验中，Lonafarnib与紫杉醇联合转贴于 酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net
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