【摘要】 靶向性治疗是指使用药物特异性干扰参与肿瘤发生和进展的异常分子或生物学通路。治疗非小细胞肺癌的靶向药物包括EGFR家族抑制剂，血管生成抑制剂，信号传导抑制剂，凋亡诱导剂，类花生酸（eicosanoid）通路抑制剂。获得批准上市的有Gefitinib和Erlotinib，但更多的在进行临床试验。
【关键词】 肺肿瘤 靶向性治疗 Gefitinib Erlotinib
靶向性治疗是指使用药物特异性干扰参与肿瘤发生和进展的异常分子或生物学通路。目前有几个治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向性药物获得上市，但更多的在进行临床试验。本文将从如下几个方面论述：EGFR家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂、类花生酸（eicosanoid）通路抑制剂。
1 EGFR抑制剂
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）为酪氨酸激酶受体，有4个结构相似的受体家族：ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER2） 、ErbB3（HER3）、 ErbB4（HER4）。EGFR抑制剂大体可分为：单克隆抗体、大分子、小分子和酪氨酸激酶抑制剂。
1.1 ErbB1（EGFR）抑制剂
1.1.1 抗EGFR抗体
Cetuximab是人—鼠嵌合的抗EGFR抗体，可以阻止配体与EGFR细胞外区域结合。Ⅰ期试验中显示其具有很好的耐受性，常见毒性为肌痛、关节痛、中性粒细胞减少和皮疹。Ⅱ期试验中，Cetuximab与卡铂+紫杉醇、或卡铂+吉西他滨联合治疗NSCLC，无疾病进展时间分别为4.5个月和165天。Cetuximab+多西紫杉醇作为二线治疗，也有很好的效果和安全性，中位生存时间为7.5个月[1]。但对于Cetuximab单药治疗的效果如何，联合化疗的最佳剂量是多少？目前包括东部肿瘤协作组在内的研究机构正在进行Ⅱ~Ⅲ期试验。
Panitumumab是人源化的EGFR单克隆抗体IG2。对晚期NSCLC的使用Panitumumab+紫杉醇+卡铂。Ⅱ期试验正在美国进行[2]。
1.1.2 EGFR酪氨酸激酶抑制剂
小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）与ATP可逆性竞争酪氨酸激酶的细胞内代谢区域，抑制酶的自动磷酸化和下游信号的传递。NSCLC的Ⅰ期试验中，Gefitinib具有很好的耐受性和抗肿瘤活性。最常见的Ⅰ~Ⅱ级副作用是腹泻和痤疮样的皮疹，恶心、呕吐很少见。Ⅲ~Ⅳ级的副反应极少见。
Gefitinib（Iressa）在两个多中心的（欧洲和日本）随机Ⅱ期试验IDEAL 1和2中（Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer），Gefitinib 250mg/d或500mg/d作为二线或三线单药。依据IDEAL试验的结果（表1），Gefitinib在日本、韩国和美国被作为二、三线单药治疗晚期NSCLC，目前已在30多个国家得到上市。推荐剂量为250mg/d，增加剂量疗效不变而毒性增加[3]。
联合Gefitinib与多种化疗药物治疗晚期NSCLC临床试验，如INTACT 1和INTACT 2（Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment），但结果有些令人失望（表2）[4]。在INTACT试验中，在总体生存时间上三组无明显差异，Gefitinib联合化疗的毒副反应与单独化疗相似。
Gefitinib联合化疗没有出现协同作用的原因可能是[5]：①Gefitinib使癌细胞同步于G0~G1期，而此时没有化疗的价值；②Gefitinib和化疗均作用于相同的细胞群，因此掩盖了Gefitinib的作用；③化疗影响EGFR的功能或（和）表达。
IDEAL 1和IDEAL 2均提示Gefitinib对非吸烟的女性、腺癌或肺泡癌更有效，原因是EGFR基因存在后天性突变，包括碱基缺失或点突变。Lynch[6]和Paez等报道所有患者的EGFR突变率为13%（18/144），而日本女性肺腺癌患者的突变率为83%（15/18）。但最近Tsao等报道，接受Erlotinib 治疗的EGFR突变患者虽有高反应率，但在生存时间上并不存在优势[7]。
相反，Kobayashi等[8]最近报道，EGFR第790位苏氨酸被甲硫氨酸替代，也会导致Gefitinib抵抗。上述研究提示，选择合适的患者人群是癌症治疗的关键。
单药Gefitinib对晚期NSCLC脑转移也显示出抗肿瘤活性，Gefitinib对老年患者的治疗也具有相当优势。然而，2004年12月ISEL（IRESSA survival evaluation in lung cancer）的初步结果（731例）显示Gefitinib同安慰剂相比，并不能延长患者的生存时间（5.6个月vs 5.1个月），而且对于腺癌患者也是如此（6.3个月vs 5.4个月）。2005年10月，1 692例研究结果也如此，但对于非吸烟和亚洲人群生存时间延长（8.9个月 vs. 6.1个月和9.5个月 vs. 5.5个月）[9]。
Gefitinib正在进行不同方面的临床试验（表3），如化疗后的维持，单药治疗特殊人群（老年、合并症不适合化疗、ECOG2-3分），与其他新药的联合。
Erlotinib（Taceva）是口服的喹唑啉衍生物，通过与EGFR结合选择性抑制EGFR酪氨酸激酶。在Ⅰ期实验中，给予200mg/d的剂量限制性毒性是腹泻，150mg/d的毒性为Ⅰ~Ⅱ级的腹泻和皮肤毒性。在二线治疗晚期EGFR（+）NSCLC中，Erlotinib具有单药的抗肿瘤活性。多参数分析发现，EGFR的表达及以前的化疗周期数与生存时间不相关，出现皮疹的患者有更长的生存时间。令人关注的是，BR.21试验中Erlotinib作为二/三线治疗，比安慰剂明显延长生存时间。Erlotinib 2004年10月被批准用于治疗晚期或转移性难治疗的NSCLC[10]。但两个Ⅲ期随机试验中，Erlotinib与卡铂+紫杉醇/顺铂+吉西他滨治疗晚期NSCLC发现，合Erlotinib的治疗方案不会在生存时间上获益（表4）。
西南肿瘤协作组在支气管肺泡癌中，Erlotinib出现了戏剧性的效果，30例完成1个月治疗的患者中，8个患者（27%）出现了部分反应，提示Erlotinib对支气管肺泡癌有作用。如果确实如此，此结果具有重大意义，因为支气管肺泡癌是NSCLC中一个耐药的亚型[11]。
Canertinib是非特异性不可逆的所有EGFR酪氨酸激酶抑制剂，Ⅰ期试验中曾经报道了与化疗和放疗存在协同作用，但需进一步Ⅱ期试验以研究肿瘤控制的结果。转贴于 酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net
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