为了进一步分析Cyclin E表达判断近期疗效的准确性，将Cyclin E表达的0~3个分级进行使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析，曲线下面积为0.55（95CI%：0.41~0.72），P=0.56，提示用Cyclin E表达判断近期疗效准确性不高。见图1。
2.3 Cyclin E表达与患者生存时间的关系
对患者的随访资料（中位时间29个月）进行生存分析发现，低表达Cyclin E的患者（Ⅰ组）中位生存时间29.1个月（95%CI：25.7~32.7），长于高表达患者23.4个月（95%CI：19.7~27.2），Log-Rank=4.1，P=0.04，见图2。
3 讨 论
在乳腺癌的研究中，HER-2、p53、p27和EGFR与紫杉烷类药物的敏感性无明显相关性，但在不同的癌症类型中，β微管蛋白异构体的高表达与紫杉烷抵抗有关。Cyclin E是细胞周期调控蛋白激酶CDK的活性亚单位，与催化伴侣结合，诱导细胞从G0、G1期向S期进展，并最终促发有丝分裂。Cyclin E有多种异构体，主要的50kD的异构体称为EL1，存在于正常和肿瘤细胞中；EL4的 2个不同氨基酸端发生清除，形成2个小分子量Cyclin E异构体，EL2/3和EL5/6，仅仅肿瘤细胞能进行此过程[5]。在乳腺癌细胞和原发肿瘤中，Cyclin E异构体具有高度活性，过表达会促进乳腺肿瘤形成[6]。
Keyomarsi等[3]发现，癌组织中Cyclin E和小分子量Cyclin E（Cyclin异构体）的水平与乳腺癌患者的预后存在明显相关（P<0.001），不论是否存在淋巴结转移，低Cyclin E和小分子量Cyclin E水平的患者生存时间明显长于高水平患者。
本研究发现，Cyclin E的表达不论高低，晚期乳腺癌患者使用紫杉类药物的近期疗效均非常好，约90%。最重要原因可能是乳腺癌本身对化疗药物很敏感，或者紫杉类药物具有很强的抗癌作用，短期内可以有效地缩小肿瘤，因此湮没了Cyclin E对化疗敏感性影响。其次，由于样本例数较少。进一步对Cyclin E判断疗效的准确性进行ROC分析，其曲线下面积仅为0.55（大于0.8才认为特异性和准确性较高）。当然，本研究评估的是单药敏感性，而化疗绝大多数是进行的联合方案，因为在临床工作中，不可能违背伦理进行非医学原因的选择单药治疗。因此本文不否认，涉及其他药物也许导致Cyclin E相关结论的偏倚。但是，许多研究认为，对于复发或晚期乳腺癌，推荐使用含紫杉类药物的联合方案，提示紫杉烷的疗效存在主导地位[7]，说明这种偏倚影响是次要的。
令人感兴趣的是，高表达患者的中位生存时间为23.4个月，明显短于低表达患者。提示，在晚期乳腺癌患者中，虽然Cyclin E与紫杉类药物治疗近期疗效无关，但可能是判断长期预后的生物标志。不一致的原因可能是：一般化疗仅为4~6个周期，而后续使用最佳支持治疗，使恶性细胞几乎在近似自然的状态下进行侵袭，因此对于Cyclin E高表达的患者，Cyclin E的恶性作用可能就表现出来而导致预后差。而且，有研究发现，在使用内分泌辅助治疗的乳腺癌患者（n=108）中，Cyclin E的表达水平与无复发生存时间下降存在明显相关（P=0.001），是预计内分泌治疗失败的重要生物标志[8]。其原因可能是，内分泌治疗相对温和，可以充分显示Cyclin E的恶性特征；其次，内分泌治疗一般为3~5年甚至更长，该研究结论也可能与本研究在实质上一致的，是判断长期治疗的效果的标志。
值得提出的是，与HER-2、ER、PR作为药物敏感性、预后判断的生物标志不同，前者已是治疗的靶点[9]，已经得到前瞻性的研究证实，但Cyclin E却仅为回顾性证据。因此，需要降低Cyclin E的表达（如使用单克隆抗体、基因封闭）对照研究，以进一步证实Cyclin E与预后的关系[9]。
【参考文献】
[1] van’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer[J]. Nature, 2002, 415 (6871):530-536.
[2] Borg A, Ferno M, Peterson C. Predicting the future of breast cancer[J]. Nat Med, 2003, 9(1):16-18.
[3] Keyomarsi K, Tucker SL, Buchholz TA, et al. Cyclin E and survival in patients with breast cancer[J]. N Engl J Med, 2002, 347(20):1566-1575.
[4] Chang JC, Wooten EC, Tsimalzon A, et al. Gene expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast cancer[J]. Lancet, 2003, 362(9369):362-369.
[5] Koepp DM, Schaefer LK, Ye X, et al. Phosphorylation-dependent ubiquitination of cyclin E by the SCFFbw7 ubiquitin ligase[J]. Science, 2001, 294(5540):173-177.
[6] Ransohoff DF. Rules of evidence for cancer molecular-marker discovery and validation[J]. Nat Rev Cancer, 2004, 4(4):309-314.
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