【摘要】 ［目的］探讨Cyclin E表达与乳腺癌患者含紫杉烷化疗的敏感性和预后的关系。［方法］湖北省肿瘤医院2001~2004年晚期或复发转移的乳腺癌患者56例进行了含紫杉类药物的联合化疗，免疫组化检测Cyclin E表达水平。［结果］ Cyclin E高表达率为34%（19/56），Cyclin E高表达与紫杉烷化疗有效率无明显联系（χ2=0.1，P=0.8）。然而，低表达Cyclin E的患者中位生存时间29.1个月（95%CI：25.7~32.7），明显长于高表达患者的23.4个月（95%CI：19.7~27.2）（Log-Rank=4.1，P=0.04）。 ［结论］ 在乳腺癌患者中，Cyclin E不能准确判断紫杉类药物的近期疗效，但Cyclin E高表达可能是提示长期预后差的生物标志之一。
【关键词】 乳腺肿瘤
Abstract: ［Purpose］ To investigate the impact of Cyclin E expression on sensitivity of taxane-containing chemotherapy in advanced breast cancer. ［Methods］ Fifty-six cases chemotherapy with advanced or recurrent breast cancer patients undergoing taxane-containing were enrolled from 2001 to 2004 in Hubei provincial cancer hospital. The expression of Cyclin E was detected by immunohistochemistry. ［Results］ High expression of Cyclin E was 34%（19/56）. There was no significant relationship between high expression of cyclin E and response rate（χ2=0.1，P=0.8）. However, median overall survival time in patients with high cyclin E expression was 29.1 months（95%CI：25.7~32.7）, it was significantly longer than that in patient with low Cyclin E expression (23.4 months,95%CI：19.7~27.2）(Log Rank=4.1，P=0.04). ［Conclusion］ Cyclin E can not accurately predict short-term response with taxane, however it may be considered as a biomarker to indicate poor prognosis in long-term.
Key words: Cyclin E; breast neolpasms；taxane; sensitivity
早期乳腺癌手术后或晚期乳腺癌的辅助化疗、内分泌治疗是减少患者死亡率、延长生存时间的最重要因素。虽然雌激素受体和HER-2状态可以预计激素治疗和抗体治疗的反应，但对于细胞毒药物，临床尚无有效的生物标志进行预判。目前，微阵列研究发现，多个基因标志可以预测乳腺癌患者的治疗反应和生存时间[1，2]，以避免过度或过少辅助治疗。Keyomarsi等[3]对乳腺癌患者组织标本进行基因表达分析发现，Cyclin E水平与乳腺癌患者的生存时间存在明显相关。随后，Jenny等对24例新辅助化疗的乳腺癌患者研究发现，使用参与凋亡、蛋白转远、信号传导、RNA翻译的92个基因标志可以判断多西紫杉醇的化疗敏感性[4]。本课题探讨Cyclin E基因表达模式与紫杉类化疗药物敏感性的关系。
1 材料与方法
1.1 病例选择
收集湖北省肿瘤医院2001~2004年晚期或复发转移的乳腺癌患者56例。入选标准为：患者存在可测量的病灶，年龄大于18岁，化疗前6个月未进行任何细胞毒药物，进行了至少2个周期含紫杉类药物（紫杉醇135mg/m2，或多西紫杉醇75mg/m2，21天1个周期）的联合化疗，一般状态PS评分0~2，预计生存时间大于6个月。排除标准：之前使用过含紫杉烷药物化疗和脑转移的患者。
1.2 临床指标检测
乳腺癌的诊断和分期由两名临床病理医师确定。标本进行临床常规的ER、PR和HER-2检测。标本为石蜡包埋的组织块，均为手术切除标本。在开始治疗、每2个周期后进行病灶大小的评估，测量两个最大径计算乘积。至少2个周期化疗后，可测量的病灶的直径积缩小25%以上被称为敏感[4]，否则被认为治疗抵抗。
1.3 免疫组织化学检测
标本福尔马林固定，石蜡包埋，进行免疫组织化学检测。针对人Cyclin E靶基因的mRNA 序列为5′-TCGGC TCGCT CCAGG AAGAG GAAGG CAAAC-3′，5′-GCTGC TTCGG CCTTG TATCA TTTCT CGTCA-3′，5′-TTGTC TGAAC AAAAT AGGGC TTCTC CTCTC-3′。使用含DEPC的固定液固定后，经过预杂交、杂交、抗体封闭、显色，最后观察结果，含Cyclin E mRNA的细胞胞浆着色呈棕黄色。Cyclin E的表达分为0、1、2、3个等级，低于或相似于正常组织为低表达（0~1级，Ⅰ组），高于正常组织为高表达（2~3级，Ⅱ组）。
1．4 统计学方法
数据处理采用SPSS12.0统计软件。计量资料以x±s表示，计数资料的比较采用χ2检验和精确概率法。均数的比较采用 t 检验或ANOVA。风险因素OR值及95%的可信区间采用Logistic回归分析。多参数分析使用Cox回归模型，生存时间使用Kaplan-Meier分析、Log-Rank比较。Cyclin E判断价值的分析使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积[4]。
2 结 果
2.1 一般临床特征
患者的病理类型主要是导管癌（82%，46/56），转移的部位主要为肺和/或肝。所有患者的辅助化疗为TP或TA或单药T（T=紫杉醇或多西紫杉醇，P=顺铂或卡铂，A=阿霉素），其他资料见表1，两组间差异无显著性。 2.2 Cyclin E表达与化疗敏感性
所有患者中，年龄、临床分期、淋巴结转移、HER-2的表达与患者预后存在相关，但化疗方案、周期数与预后无关。Cyclin E的高表达为34%（19/56），Cyclin E表达与肿瘤类型、分期和HER-2表达无显著性相关。但Cyclin E在≤50岁患者的表达率趋向更高，但无统计学差异。在Cyclin E低表达组和高表达组，化疗药物的有效率相似，分别为91.9%，89.5%（χ2=0.1，P=0.8）。转贴于 酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net
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