【摘要】 核转录因子NF-κB是一种多功能转录因子家族，它广泛存在于人体组织和细胞中，参与到机体炎症反应、免疫反应、氧化反应、细胞凋亡等细胞的生理、病理过程中。本文从小梁网、视网膜神经节细胞和视乳头损害3方面着手，对近年来核转录因子NF-κB与青光眼关系的研究进展作一综述。
【关键词】 核转录因子NF-κB 青光眼
0引言
青光眼是一组以病理性高眼压，视神经萎缩，视盘凹陷扩大及进行性视野缺损为特征性的眼部疾患。作为人类不可逆致盲疾病的第2位原因，人类对其各方面的研究从未停止。核转录因子NF-κB近年来已引起国内外学者的关注，现对其在青光眼方面的研究进展作一综述。
1 NF-κB的结构和功能
核转录因子NF-κB在1986年由Sen 和Baltimore提出。他们将B淋巴细胞核提取物中一种能与免疫蛋白κ轻链基因增强子的κB序列（5'－GGGACTTTCC－3'）特异结合的蛋白因子命名为核转录因子NF-κB。后来，NF-κB被发现几乎存在于所有的组织和细胞中，成为一种多功能转录因子家族，参与到机体炎症反应、免疫反应、氧化反应、细胞凋亡等细胞的生理、病理过程中[1]。NF-κB主要由NF-κB/Rel蛋白家族成员组成，包括NF-κB-1(P50及其前体分子P105)，NF-κB-2(P52及其前体分子P100)，P65（relA）, relB , C-rel等。另在果蝇细胞中发现两个新成员：Dorsal, Dif[2.3]。Rel家族的许多成员都可与其他Rel蛋白聚合成同源或者异源二聚体，以形成具有序列特异性的DNA诱导活化因子，如RelB/P50, RelB/P52,P65/P50,P65/P65和P65/C-Rel等。所有NF-κB/ Rel蛋白的氨基末端均有一段由大约300个氨基酸组成的Rel同源结构域（RHD），包括二聚体化结构域、IκB结合位点、核定位信号（NLS）和DNA结合部位等。通常情况下，大多数细胞中的NF-κB与其抑制因子IκB蛋白家族成员（包括IκBα,IκBβ,IκBγ,IκBε和BCL-3等，其中IκBα是最重要的NF-κB活性调控成员）相结合，或与其前体P100或者P105相结合而滞留于胞质中，不具有转录活性[4]。IκBα通过其锚蛋白重复序列与RHD相结合而掩盖了NF-κB的核定位信号(NLS)，阻止NF-κB转位进入细胞核内调控基因的转录与表达。当细胞受到各种因素的刺激，包括各种应激性刺激、细菌粘多糖、病毒、氧自由基和多种细胞因子等时，IκB氨基末端的丝氨酸残基被IκB蛋白激酶（Iκκ）磷酸化，磷酸化的IκB被泛素化，进一步被蛋白酶降解,使NF-κB从NF-κB-IκBS复合物中解离，暴露出NLS并转位于细胞核，与NF-κB反应基因上启动子区域的NF-κB结合位点相结合，从而启动这些基因的转录，实现其对基因转录与表达的调控[5]。
2 NF-κB在青光眼发病机制中的作用
2.1 NF-κB与青光眼小梁网损害的关系
2.1.1氧化损伤 眼内压主要由房水分泌和房水排出共同决定。而小梁网是房水排出的主要途径和调节眼压的主要组织。小梁细胞属于内皮细胞，其形态和功能及其与细胞外基质的连接控制着房水排出的阻力。有研究[6]发现代谢和消除过氧化物和其他氧自由基的许多酶类将会随着自身降解而引起眼部组织的老化，使其产生不可逆的毒性反应，如白内障形成、角膜内皮细胞的丧失、小梁网细胞粘多糖分泌形式的改变而导致青光眼的发生。另有研究[7]认为氧化损伤将扰乱小梁细胞的功能状态，引起眼内压的升高。研究中发现短暂的低浓度的氧化剂作用将不影响小梁网内皮细胞的生存，但其与纤维连接素、层粘连素、Ⅰ型及Ⅳ型胶原等细胞外基质的主要成分的连接粘附能力显著减弱。而长期反复的高浓度的氧化损伤可能导致小梁网细胞数量、相互连接及其完整性遭到破坏。但无论氧化剂的浓度大小，小梁网内皮细胞核中NF-κB的结合活性都增强。其抑制亚单位IκBα蛋白被磷酸化降解，引起NF-κB激活，从细胞浆转位入细胞核，其相关基因便被转录和表达。
2.1.2 MYOC/TIGR基因 MYOC/TIGR基因目前已被证实是青年性开角型青光眼（JOAG）和原发性开角型青光眼（POAG）的致病基因[8]。其表达的TIGR蛋白引起细胞外基质组成的改变，从而可使房水由小梁网流出受阻[9]，同时通过改变细胞骨架的形状，导致小梁网细胞形态发生变化，使房水流出通道受阻[10]。国外学者[9]通过培养人小梁细胞，用500nmol/L地塞米松作用10d以建立TIGR的cDNA文库和估计其mRNA诱导情况后发现TIGR启动子包含NF-κB等多种与氧化损伤、DNA损伤、剪切力等有关的序列结合位点。Kirstein 等[11]的研究也发现控制小梁细胞MYOC/TIGR基因转录的关键因素——USF（上游因子）的5'端包含NF-κB序列的结合位点。这就意味着NF-κB激活进入核内可与MYOC/TIGR相关位点结合，上调其表达，促使JOAG 和POAG的发生。
2.1.3内皮白细胞粘附分子－1（ELAM-1） ELAM－1是E选择素(E—selectin)家族成员，能在特定的细胞因子或促炎症因子作用下迅速合成，而在非活化的内皮细胞中不表达，因此被认为是内皮细胞活化的标志。多项对血管性疾病的研究认为ELAM-1与内皮细胞相结合,其上调可能引起细胞形态的改变，影响细胞之间的连接。有学者[12]研究ELAM-1对猪眼小梁细胞形态及细胞骨架的作用中发现ELAM-1会影响小梁细胞肌动蛋白微丝细胞骨架，改变其形态及细胞粘附性，同时还会增加细胞的丢失量，破坏内皮细胞层的完整性，影响小梁网的结构和功能，促使房水外流的阻力增加。ELAM-1在小梁细胞中的具体调控机制已有报道。Wang等[13]的研究发现各型青光眼的小梁网细胞中始终存在着ELAM-1的附着，其ELAM-1的表达受控于NF-κB参与的IL-1自分泌反馈环。IL-1-NF-κB自分泌反馈环可在组织修复、疾病、及细胞老化中被激活。ELAM-1基因的转录启动子中包含NF-κB反应元件。内生性的IL-1通过激活NF-κB来调控青光眼小梁细胞ELAM-1的表达。而NF-κB也介导炎症细胞因子IL-1α、IL-1β和IL-6的表达。最初的氧化损伤等刺激可使小梁网细胞ELAM-1,IL-1/IL-6基因自身少量表达，激活NF-κB，激活的NF-κB又将反过来增加IL-1/IL-6 和ELAM-1基因的表达，由此形成IL－1/NF-κB/ELAM-1自分泌反馈环。因此，这一信号通路成为了眼部房水流出通道受损的代偿性反应，并为青光眼早期诊断提供了第一位的检测信号。Wang等[14]进一步研究，他们取正常和有青光眼病史的人眼标本,观察由超声波作用前后其小梁细胞内IL-1,NF-κB和ELAM-1的变化时发现，正常人眼的小梁细胞中未检测到IL-1、 ELAM-1，但经过超声波作用后，其小梁细胞中出现了IL-1和ELAM-1，且NF-κB由胞质进入胞核。而青光眼标本小梁细胞在未进行任何处理的情况下就可检测到IL－1、ELAM－1和激活的NF-κB。经过超声波作用后，细胞中IL－1和ELAM－1的量有所增加，由此推测超声波可能有激活小梁细胞信号通路的作用。学者们认为IL－1/NF-κB /ELAM－1的表达可能是青光眼自我代偿机制之一。当房水外流通路组织受到外界刺激如氧化应激时，小梁细胞可表达ELAM-1以代偿应激反应，通过控制肌动蛋白微丝骨架，影响细胞与细胞及细胞与细胞外基质的粘附性，引起细胞舒张和细胞分离，改变细胞形态，提高房水外流通畅性并降低眼压。ELAM-1引起细胞粘附性降低的同时增加细胞丢失量，破坏了内皮细胞层完整性，影响小梁网结构和功能。青光眼通过NF-κB介导以持续高表达ELAM-1可能会加重青光眼的转贴于 酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net
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