肥胖基因的研究进展

四、基因治疗的载体系统

    目前用于肥胖的基因治疗的转导基因为瘦素CDNA，应用的载体有腺病毒载体、腺相关病毒载体。将重组带有瘦素CDNA的载体注人血液或肌肉中，可在体内表达有活性的瘦素，能治疗肥胖并改善肥胖引起的代谢紊乱。Muzzin用第一代E1复制缺陷腺病毒作为载体，由于腺病毒载体含有许多编码病毒蛋白质的基因，其基因表达产物的免疫性很强，可导致机体产生细胞免疫反应，使转染腺病毒的细胞由于免疫反应被排斥，所以基因转导的宿主细胞中稳定有效表达时间比较短，治疗后第3周体内已不能测出瘦素蛋白。Murphy用腺相关病毒作为载体，将含有瘦素CDNA腺相关病毒载体注射人ob／ob小鼠的肌肉内，取得了与用腺病毒作为载体相似的治疗效果。腺相关病毒是非致病性病毒，可转染增殖期及非增殖期细胞，是很有应用前景的载体系统。

五、基因治疗对ob基因正常大鼠的作用

    目前肥胖基因治疗主要应用于ob／ob小鼠。ob／ob小鼠是由于肥胖基因突变，导致机体不能产生有活性的瘦素，引起食物摄人增多，体重增加，体内脂肪组织堆积，从而出现与人类恶性肥胖相似的综合征。用重组瘦素治疗ob／ob小鼠后，食物摄人明显减少，体重减轻，脂肪组织块减少，并且血脂、血糖和皮质酮含量均降低。这一结果与食欲下降和食物摄入减少有关。将含有瘦素CDNA的腺病毒载体注入正常的Wistar大鼠，造成机体28天持续高瘦素血症，并使食物摄入减少30%~50%。结果显示，注人瘦素CDNA治疗组机体脂肪消失；而未注入瘦素CDNA但饲予与配对组相同饲料的对照组Wistar大鼠，虽然食物摄人同样减少，体重减轻，但仍然保留了50%的体内脂肪。此外，高瘦素血症组血浆甘油三酯，胰岛素水平均较对照组明显降低，表明瘦素对肥胖基因正常的动物也有减肥作用。

    随着近几年对肥胖研究的深人，人们对于体重调节的分子学机制有了进一步的认识。导致小鼠单基因肥胖的od、db、AY基因，分别表达瘦素、瘦素受体和MC－4受体，这些将成为减肥新药的可能靶位。在食物摄入的中枢调控方面，瘦素的作用机制研究得最为透彻，并给制造减肥药商家带来商机。但是1999年10月一期临床试验结果令人失望，瘦素不仅副作用大，而且对一部分肥胖患者不起作用。瘦素只是对由于瘦素基因突变、瘦素缺乏的肥胖有明显的疗效。对于其它原因产生的肥胖，瘦素的作用甚微。尽管如此，瘦素目前仍然是研究减肥药物的焦点。

    对饮食引起的肥胖用这种基因治疗能否取得良好的效果?用其它基因转导能否达到减肥的目的?对转入体内的基因如何调控等都是在肥胖的基因治疗研究中尚待解决的问题。