组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一。真核细胞内细胞内组蛋白乙酰化酶(histone acetylase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC1)活性的平衡调控核小体核心组蛋白的乙酰化水平及相关基因的转录活性。HAT/ HDAC1活性紊乱则会使基因表达失控，从而导致癌症的发生。白血病细胞中由于染色体异位募集HDAC，导致不适当的组蛋白去乙酰化而使基因表达受抑和白血病发生［12］。有研究表明，急性白血病细胞染色体移位产生融合基因PML-RARα和AML-ETO，两者编码产生的融合蛋白可以募集HDAC，抑制分化基因的转录和表达，细胞分化成熟受阻，导致恶性增殖。维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化时，可以使HDAC1从被募集位点解离，沉默基因得以表达，从而诱导细胞分化。抑制HDAC活性，也抑制了组蛋白的去乙酰化作用，核小体组蛋白乙酰化水平升高，染色体结构松弛有利于转录因子与DNA的结合，基因表达增强［13］。有研究表明，HDAC1可通过抑制hTERT mRNA的表达来下调端粒酶的活性，而端粒酶的活性与肿瘤细胞的永生化密切相关，进而证明HDAC1在肿瘤细胞中存在高表达［14］。本研究发现，姜黄素IC50浓度作用Raji细胞12小时可见HDAC1 mRNA及蛋白水平降低，而且持续48小时以上，说明组蛋白的去乙酰化得到阻止，可能是组蛋白乙酰化水平直接影响肿瘤的进程，而姜黄素可以诱导多种肿瘤细胞的生长停滞和分化，进而证明了组蛋白去乙酰化在肿瘤发生预防中的作用。这提示姜黄素抑制HDAC1的表达可能导致体内许多细胞增殖关键性基因转录降低。
本研究发现，姜黄素能够抑制p300及HDAC1的表达，而且呈时间依赖性，说明姜黄素是通过多种途径抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化和凋亡的。因此，我们认为姜黄素可以通过抑制p300及HDAC1活性，诱导组蛋白高乙酰化，调节基因表达，从而发挥抗癌效应，是一种新型抗肿瘤治疗的新的分子靶向药物。
【参考文献】
1 吴青，陈燕，李新刚.姜黄素影响caspase 8和caspase 9诱导淋巴瘤Raji细胞凋亡的研究.中国实验血液学杂志，2005； 13：624-627
2 Chan HM，La-Thangue NB. p300/CBP proteins:HATs for transcriptional bridges and scaffolds.J Cell Sci，2001; 114(Pt 13): 2363-2373
3 Gaythr SA，Batlyey SJ，Linger L，et al. Mutations truncating the p300 acetylase in human cancer.Nat Genet，2000; 24: 300-303
4 Cres WD，Seto E.Histone deacetylase，transcriptional control and cancer.J Cell Physiol，2000; 184:1-16
5 Towbin H，Staehlin T，Gordon J.Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets:procedure and some applications.Proc Natl Acad Sci USA，1979; 76: 4350-4354
6 Duvoix A.Morceau F，Dellhall S，et al. Induction of apoptosis by curcumin：mediation by glutathione S-transferase PI-1 inhibition.Biochemi Pharmacol，2003; 66:1475-1483
7 Leu TH，Maa MC.
The molecular mechanisms for the antitu-morigennic effect of curcumin.Curr Med Chem Anti Canc Agents，2002; 2: 357-370
8 Xu YX，Pindolia KR，，Janalairaman N，et al.Curcumin inhibits IL-Iα and TNF-α induction of Ap-1 and NF-кB DNA-binding activity in bone marrow stromal cells.Hematopathol Mol Hematol，1997; 11: 49-57
9 Dorai T，Cao YC，Dorai B，et al. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer.Ⅲ.Curcumin inhibits proliferation，induces apoptosis，and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cells in vivo.Prostate，2001; 47: 293-303
10 Demarest SJ，Martinez-Yanmout M，Chung J，et al. Mutual synergistic folding in recruitment of CBP/p300 by p160 muclear receptor coactivators.Nature，2002; 415(6871): 549-553
11 Xiao H，Hasegawa T，Lsobe K.p300 collaborates with Spl and Sp3 in p21 (waf1/cipl) promoter activation induced by histone deacetylase inhibitor.J Biol Chem，2000; 275:1371-1376
12 Redner RL，Wang J，Liu JM，et al.Chromatin remodeling and leukemia，new therapeutic paradigms.Blood，1999; 94: 417-428
13 Kramer OH，Gottlicher M，Heinzel T.Histone deacetylase as a therapeutic target.Trends Endocrinol Metab，2001; 12: 294-300
14 Suenaga M，Soda H，Oka M，et al. Histone deacetylase inhibitors suppress telomerase reverse transcriptase mRNA expression in prostate cancer cells.Int J Cancer，2002; 97:621-625
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