血清神经元特异性烯醇化酶水平在非霍奇金淋巴瘤中的临床意义

    2.1 血清NSE浓度与临床参数关系的分析

    40例NHL患者初诊时的血清NSE浓度为8.05ng/ml~159.90 ng/ml（平均浓度为29.85 ng/ml）；其中25例患者血清NSE浓度高于正常值上限，占所有病例的62.5%，15例血清NSE浓度在正常范围内，占所有病例的37.5%。统计分析显示，NHL患者血清中NSE的水平明显高于正常人的水平，差异有显著性(t=2.754, P=0.009)。

    11例达到部分或完全缓解的NHL患者，其治疗前后的血清NSE浓度对比结果见表2。

    11例NHL患者治疗前血清NSE浓度为9.91ng/ml~159.90ng/ml，平均浓度为50.68ng/ml，中位浓度为19.41ng/ml，其中7例高于正常值；缓解后测得血清NSE浓度为5.72ng/ml~16.09ng/ml，平均浓度为9.36ng/ml，中位浓度为8.67ng/ml。治疗前血清NSE高于正常值的患者缓解后血清NSE水平都下降，其中6例降至正常范围内。而4例治疗前NSE就处于正常水平的患者，缓解后其NSE仍正常。统计分析显示缓解前后的血清NSE水平存在显著性差异(t=2.491, P=0.032)。

    Ann Arbor 分期Ⅳ期的患者比Ⅰ~Ⅲ期的患者血清NSE明显增高（Z=2.584, P=0.009）。有B症状的患者比没有B症状的患者血清NSE明显增高（Z=2.417,P=0.015）。血清LDH升高的患者血清NSE明显高于血清LDH正常的患者（Z=2.587,P=0.009），且两者之间存在正相关性（r=0.43,P=0.006）。以正常人群血清NSE 浓度上限(15.2ng/ml)作为临界值，将40例初诊的恶性淋巴瘤患者AnnArbor分期、有无B症状、PS状态、性别、血清LDH等各项临床指标与血清NSE浓度关系总结如表3。 2.2 血清NSE浓度与生存期的关系

    40例患者中，9例死亡，均死于肿瘤进展，30例尚在随访中，失访1例。中位随访时间为14个月（2~30个月）。以初诊时血清NSE是否升高分为2组，不考虑治疗因素，用KaplanMeier生存分析表明，初诊时血清NSE升高组的平均生存期为18.7个月，1年生存率为83.1%；初诊时血清NSE正常组的平均生存期为28.2个月，1年生存率为91.7%。经LogRank检验分析，治疗前血清NSE水平对长期生存并无明显影响（P=0.057）。两组的生存曲线见图1。

    3 讨 论

    烯醇化酶是糖元酵解的关键酶，由α，β和 γ三个亚基组成，由αγ和γγ组成的二聚体主要存在于神经组织中，故称为神经元特异性烯醇化酶[1]。后来，研究者发现它在许多肿瘤中均有表达，如神经母细胞瘤、小细胞肺癌、胰腺癌等。Riley RD等[2]根据1966~2000年的资料进行Meta分析发现NSE是小儿神经母细胞瘤预后的一个重要因素。近年来国内外研究已证实其对小细胞肺癌的诊断有较高的敏感性和特异性[3]。还有试验证明正常的T和B淋巴细胞在特定的发展阶段也能表达NSE。随后，Nemeth等[4]报道了恶性淋巴瘤细胞浆中NSE的表达，认为NSE的活性与表型无明显的相关性，不是一个特异的指标。随后，Massarelli G等[5]测定了51例恶性淋巴瘤患者淋巴结标本中NSE的表达，在16例霍奇金病的患者中，NSE阳性的有12例；35例NHL患者中，13例是NSE阳性，且NSE阳性的病例均有CD30的表达，提示恶性淋巴瘤中NSE的表达与CD30的表达密切相关。另外，Fujiwara H 等[6]报道了血清NSE在成人T细胞性淋巴瘤的临床价值，在35例患者中，15例患者血清NSE高于正常值，占43%。初诊时患者血清NSE值与总生存期成负相关。以上研究大多是研究胞浆中NSE的表达， Fujiwara H也仅报道了成人T细胞性淋巴瘤中血清NSE的临床价值，但对血清NSE与NHL的临床关系则鲜有报道。

    本研究在测定患者血清NSE浓度时发现，40例初诊患者血清NSE平均浓度（29.85 ng/ml），明显高于正常对照值的上限（15.2 ng/ml），且NHL患者中有62.5%的血清NSE浓度高于正常水平，提示NHL患者血清NSE的浓度高于正常人群，较国外报道的成人T细胞性肿瘤中血清NSE的阳性率略高。NSE是一种糖酵解酶，广泛存在于人体神经组织中，可表达于正常的T和B淋巴细胞的特定的分化阶段，在淋巴组织恶变后，由于肿瘤细胞中基因调控失调，NSE合成增多，通过细胞损伤及能量代谢障碍等机制，肿瘤细胞内NSE释放增多，血清中NSE活性相应增高。所以NHL患者血清NSE浓度升高，与NHL的发生和异常分泌有关。

    本研究同时观察了11例初治NHL患者治疗前和缓解后血清NSE浓度的变化，发现治疗前7例患者血清NSE浓度明显高于正常参考值，治疗后获得缓解时血清NSE浓度可降至或接近正常。其余治疗前在正常值上限的患者，治疗后均有不同程度的下降，说明有效的治疗可降低非霍奇金淋巴瘤患者的血清NSE水平。而血清NSE与疗效的关系则值得进一步深入探讨。

    此外，在研究NHL患者血清NSE浓度与患者临床特征关系时（表3）发现，Ann Arbor 分期Ⅳ期的患者比Ⅰ~Ⅲ期的患者血清NSE明显增高，有B症状的患者比没有B症状的患者血清NSE明显增高，血清LDH升高患者的血清NSE明显高于血清LDH正常的患者，且血清NSE与LDH在NHL患者中存在正相关性。分期较晚、有B症状、血清LDH升高都是肿瘤负荷高的表现，血清NSE浓度在这些情况下明显升高，提示血清NSE也与肿瘤的负荷密切相关。国内外许多学者报道血清LDH与恶性淋巴瘤的分期及预后关系密切[7]，故我们证实血清NSE与NHL分期等临床指标有关是合理的。

    本研究还发现，在NHL患者中，初诊时血清NSE升高组的平均生存期和1年生存率均低于血清NSE正常组，但统计分析未能显示显著性差异（P=0.057）。考虑与病例数较少及随访时间短有关，需增加样本量做进一步的研究。

    综上所述，本研究通过对40例NHL患者血清NSE的测定，发现其血清NSE水平高于正常人群，且有统计学意义。通过有效治疗，其NSE可下降至正常水平或接近正常水平。血清NSE还与NHL的分期、有无B症状有关，且与血清LDH存在正相关。但尚需扩大研究例数及研究深度，进一步探讨血清NSE影响恶性淋巴瘤患者的生存期、治疗效果及其相应机制。