表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)抗肿瘤研究进展

【摘要】  　　表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中主要活性成分之一，具有抑制肿瘤细胞增殖的活性。文章从EGCG在生物体内的分布及其代谢特点，诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞以及调控癌基因、抑癌基因表达等分子机制方面综述近年来国内外对EGCG抗肿瘤研究的新进展。

【关键词】  表没食子儿茶素没食子酸酯　肿瘤　分子机制　进展

　　茶是一种由山茶科植物叶片制成的饮料，每年生产和消费的茶叶超过30亿千克，其中78％为红茶，20％为绿茶，2％为乌龙茶[1]。它们是由不同的生产流程制造的。其中，绿茶在亚洲地区深受人们青睐。近年来，国内外众多研究者对绿茶中的提取物进行了大量的研究，流行病学调查[2~4]，动物试验[5,6]，细胞培养[7~10]等研究均提示绿茶对人体大多数肿瘤的发生、发展具有抑制作用。绿茶干重的30％~42％是儿茶素（catechins）包括表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），表没食子儿茶素(EGC)，表儿茶素没食子酸酯（ECG），表儿茶素（EC）[11]。其中，表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate,EGCG）的抗癌作用尤为显著。本文围绕EGCG抗肿瘤机制的研究进展作一综述。

    1 EGCG在体内的分布及生物利用度

    Masami Suganuma等利用放射标记的（[3H]EGCG）对CD-1鼠进行研究，证实EGCG可在鼠体内广泛分布[12]。利用[3H ]EGCG直接灌胃，在鼠的消化道、不同的器官、血液、粪及尿液中均检测到了放射线的存在。他们证实如同先前报道的EGCG的靶器官(消化道、肝、肺、前列腺、乳腺、皮肤)一样，EGCG同样存在于脑、肾、子宫、卵巢及睾丸中。同时发现6h后再次给予相同剂量的EGCG可以显著提高EGCG在体内的浓度，是只给一次的4~6倍。另有研究者对老鼠按体重500mg/kg给予口服EGCG，60min后利用化学发光—高效液相色谱法(CL-HPLC)检测，EGCG在血浆中浓度为12.3nmol/ml，肝脏中为48.4nmol/g，脑中为0.5nmol/g，小肠黏膜565nmol/g，结肠黏膜68.6nmol/g。组织中EGCG的含量约为摄入量的0.0003%~0.45％[13]。U Ullmann 等对60例健康志愿者进行了EGCG的耐受性、血药浓度及安全性研究[14]。他们设计了一个随机、双盲、安慰剂对照的实验。每组10人，其中两人给予安慰剂，另8人分别给予50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1600mg纯度为94％的EGCG。研究表明：一次口服EGCG1600mg对人体不会造成伤害，可以耐受。服用EGCG后，在人体内血药浓度随时间有一个快速吸收峰，随后是降低和消散期。总EGCG的平均AUC（area under the concentration-time curve from 0h to infinity）从442ng/（h·ml）到10 368ng/（h·ml）；Cmax(the maximam plasma concentration)值从130ng/ml到3 392ng/ml，1.3h到2.2h达到血浆最大浓度值Cmax；半衰期t1/2在1.9h到4.6h之间。对健康个体进行长期口服大量EGCG的试验研究，受试者每日口服EGCG800mg一次，或分两次口服，同时设立安慰剂对照组，4周后观察其不适反应，检测血样。4周后，受试者所述不适(胃部不适、恶心、腹痛、头痛等)与安慰剂对照组差异无显著性。研究还发现，800mg组血浆AUC值增加了60％。表明健康个体每日饮用绿茶8~16杯（其中EGCG含量约为800mg）是安全的，且大量饮茶能显著提高EGCG在人体血浆中的浓度。众多研究均证实，EGCG能被人体吸收，并且在体内大多数器官中存在，加大剂量能显著提高其在体内的浓度。

    2 EGCG抗肿瘤的机制

    2.1 诱导肿瘤细胞凋亡

    细胞凋亡是在特定时空中发生的受机体严格调控的程序化细胞死亡过程。细胞凋亡最早由Kerr，Wyllie和Currie等正式提出，认为是一种正常的生物学老化现象[15]。随后的研究发现细胞凋亡不但与细胞生命正常代谢有关，而且与细胞发育、肿瘤形成和治疗也密切相关。诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的重要策略之一。目前大多数化疗药物都是通过诱导细胞凋亡达到清除肿瘤细胞的作用。FAS是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的一员。Fas-Fas配体系统是凋亡过程中的主要途径之一[16]。研究表明EGCG能与Fas结合，启动Fas介导的凋亡过程，活化Caspase8,从而诱导人单核细胞白血病U937凋亡[17]。对于前列腺癌LNCaP细胞的研究显示：EGCG通过使p53蛋白的稳定性增强并且上调p53表达，从而使其下游蛋白p21WAF1和Bax活性增强，使Bax/Bcl-2朝有利于肿瘤细胞凋亡的比例改变[18]。Bcl-2家族成员的变化触发Caspases家族成员的瀑布式反应，最终导致细胞发生凋亡。细胞凋亡是基因控制下的细胞自我消亡的过程。EGCG诱导细胞凋亡是否存在选择性，诱导凋亡作用是否存在确切途径，迄今仍有待继续研究。

    2.2 诱导肿瘤细胞周期阻滞

    细胞的分裂、生长、死亡都存在一套精密的调控系统，细胞周期调控机制。细胞调控机制的紊乱，细胞失控性增长，其结果导致肿瘤的发生。因此研究肿瘤细胞的周期调控，寻找诱导肿瘤细胞周期阻滞的药物，有望为肿瘤的防治提供新途径。细胞周期的正常运行需要两大机制的调控：细胞周期的启动机制和监控机制。G1期检测点是决定细胞是否通过G1期进入S期的重要调控点。其中CyclinD-Cdk4/6与CyclinE/Cdk2是G1期进行的限速步骤。CyclinD或CyclinE的过度表达均能缩短G1期时间或加速G1期进行。视网膜母细胞瘤蛋白Rb处于低磷酸化状态时能扣留大量的转录因子（E2F等），从而抑制许多S期必需基因产物的表达（如CyclinA、CyclinE等），而在Rb高磷酸化状态时可释放转录因子，从而产生细胞周期运行所需的蛋白质，驱动细胞周期进行[19]。研究报道EGCG能诱导肿瘤细胞周期发生阻滞。对人乳腺癌MCF-7，EGCG可诱导其G1期阻滞。在这一过程中，CyclinD与CyclinE的表达下调而Rb由低磷酸化状态转为高磷酸化状态，同时使Cdk2和Cdk4呈剂量依赖关系性抑制。能抑制Cdk的p21蛋白及与此相关的p53蛋白表达的上调[20]。相似的周期阻滞作用也可发生在人结肠癌LoVo细胞[7]，人表皮癌A431细胞[8]，人前列腺癌LNCaP、DU145细胞[9]，以及人宫颈癌CaSki细胞[10]。

    2.3 对细胞信号传导通路的

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