肿瘤治疗新目标——肿瘤干细胞

    最近国内南方医科大学肿瘤研究所姚开泰教授研究组用免疫磁珠法分选出鼻咽癌细胞株中的ABCG2+细胞亚群和ABCG2-细胞亚群，ABCG2+细胞亚群能在裸鼠体内成瘤，而ABCG2-细胞亚群则未见成瘤。说明鼻咽癌ABCG2+细胞亚群可能是鼻咽癌干细胞。

    迄今为止已报道发现有CSC（包括干细胞样细胞、肿瘤起始细胞等）存在的肿瘤有：各种类型的慢性和急性髓系白血病、一些急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、脑肿瘤、室管膜瘤、皮肤癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤[15]、胰腺癌、肝母细胞瘤[16]、胃癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌等。

    2   针对肿瘤干细胞的靶向治疗

    由于CSC的耐药性及大多处于休眠状态，传统的肿瘤化疗药物只靶向正在分裂的肿瘤细胞，不能有效杀灭CSC，最终导致肿瘤复发、转移和治疗失败。为获得对肿瘤的有效治疗，必须针对CSC进行靶向治疗才有可能控制肿瘤的复发、转移和治疗失败。

    2.1   针对肿瘤干细胞表面分子的靶向治疗

    对于白血病而言，靶向抗原可选择CD123分子，其表达于LSC而非正常造血干细胞的特性很适合作为靶向治疗的目标。大多数AML母细胞表面表达IL-3R。Feuring-Buske等[17]分别用体外培养和移植至NOD/SCID小鼠体内形式证明了白喉毒素—IL-3融合蛋白(DT388IL3)对白血病母细胞和LSC群有毒性作用,而对正常前体细胞无毒性。在化疗前或化疗中同时应用ABCG2抑制剂或抗ABCG2抗体，可增加CSC对化疗药物的敏感性，能有效帮助清除CSC。其中GF120918和tariquidar的复合物（同时抑制ABCG2和ABCB1）已用于临床研究。

    2.2   诱导针对肿瘤干细胞的特殊免疫反应

    从患者体内分离纯化CSC，并进行致死性辐射后，回输给患者以激活其抗宿主CSC的特异性免疫反应，是针对CSC的靶向治疗方法之一。以白血病治疗为例，虽然用化疗治疗白血病能诱导缓解,但目前获得长期无病生存率的最有效方法是异基因造血干细胞移植。移植后是否有效取决于移植前超大强度的放/化疗和移植后由供体T细胞介导的移植物抗白血病作用(graft versus leukemia，GVL)。异基因造血干细胞移植和移植后的GVL均被认为是针对LSC的靶向治疗。Bonnet等[18]报道了用CD8+细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)克隆特异性针对次要组织相容性抗原，抑制人AML细胞在NOD/SCID小鼠体内的植入，并证实了该抑制作用由CTL直接针对LSC进行介导。该研究表明适当的移植物调控以及正确鉴定和选择T细胞克隆，能有效引发抗LSC免疫反应，防止异基因干细胞移植后的白血病再复发。 2.3   诱导肿瘤干细胞的分化

    CSC起源于干细胞的异常突变，而肿瘤又起源于CSC的自我更新和分化。由于干细胞的异常突变可能和细胞所处的微环境有关，那么也许可以设法通过改变微环境来诱导肿瘤干细胞向正常细胞分化。Jin等[19]报道针对黏附分子CD44+的单克隆抗体可显著减少人AML小鼠模型体内白血病细胞的增殖，其可能机制是通过改变维持干细胞特性的微环境从而诱导LSC的分化。

    2.4   利用正常干细胞靶向肿瘤干细胞

    神经干细胞（neural stem cell, NSC）具有惊人的迁移和趋向肿瘤的能力。Brown等[20]将NSC经尾静脉注入裸鼠神经或非神经源性肿瘤模型，发现NSC可通过周围脉管系统迁移定位至颅内和颅外非神经肿瘤区域，包括前列腺癌和恶性黑色素瘤。因此，我们设想可将NSC作为一携带治疗基因的载体，利用其趋向肿瘤的能力而靶向多种类型的CSC，从而发挥其有效的靶向治疗作用。

    3   展   望

    CSC的发现从根本上阐明肿瘤的发生发展机制，解释了目前肿瘤治疗所面临的问题,提供了靶向性或杀伤性肿瘤干细胞的可能性，为肿瘤治疗开辟了一条新的思路。CSC具有正常干细胞的某些特征，又有其特殊的细胞表型、分子生物学特征及独特的分子调控机制。传统的治疗不能有效靶向CSC，开发针对CSC靶向治疗的新方法，将对肿瘤的耐药、复发、转移具有革新意义。将来需要进一步研究正常干细胞向CSC恶性转化机制、不同肿瘤来源的CSC的独特分子表面标志及CSC特有的生存调控机制，以期达到更有效地靶向CSC治疗。

【参考文献】
  [1] Hewitt HB. Studies of the dissemination and quantitative transplantation of a lymphocytic leukemia of CBA inice[J]. Br J Cancer, 1958, 12(3):378-401.

[2] Bruce WR,van der Gaag H. A quantitative assay for the number of murine lymphoma cells capable of froliferation in vivo[J]. Nature, 1963, 199:79-80.

[3] Park CH, Bergsagel DE, McCulloch EA. Mouse myeloma tumor stem cells: a primary cell culture assay[J]. J Natl Cancer Inst, 1971, 46(2):411-422.

[4] Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, et al. A cell initiating human acute myeloid leukemia after transplantation into SCID mice[J]. Nature, 1994, 367(6464):645-648.

[5] Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell[J]. Nat Med, 1997, 3(7):730-737.

[6] Clarker MF,Morrison SJ,Wiclla MS,et al. Isolation and use of solid tumor stem cell[P]. USA: 20020119565.2002.

[7] Al-Hajj M,Wicha MS, Benito-Hernandez A, et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(7):3983-3988.
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