鼻咽癌放疗后化疗敏感性的变化

　　图1－图2  略

　　3   讨论
   
　　多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因之一，是指肿瘤细胞先天存在或经化疗药物治疗后，表现出不仅对所用化疗药物产生耐药性，而且对许多结构无关和作用机制完全不同的其他抗癌药物产生耐药性。1976年Juliano与Ling首先观察到具有MDR 表型的CHO细胞内药物积聚发生障碍,分子量为170 kD 的膜糖蛋白-P糖蛋白过度表达。该细胞摄入药物与敏感细胞没有差异，但药物外排能力却加强，表明P-gp能调节细胞膜通透性,影响药物在细胞内积聚［3］随后一系列研究证明MDR细胞抗药程度及胞内药物积聚与P-gp过度表达有关［4，5］ 。P-gp是由mdr1基因编码、由1280个氨基酸残基组成、分子量为170 kD的跨膜蛋白。在肿瘤细胞中，图3 －图4  略

　　P-gp通过ATP供能，将长春新碱、秋水仙素、放线菌素D等药物泵出细胞外导致肿瘤细胞耐药。现已证实编码人P-gp的基因（mdr1）位于第7号染色体7q21，含28个外显子，全长为4.5 Kb。
   
　　中晚期鼻咽癌的治疗一般采取放疗、化疗综合治疗的原则。按照化疗安排在放疗前、放疗同时和放疗后分为：诱导化疗、同步化疗和辅助化疗，目前上述各种匹配方法临床上都有应用。以前往往着眼于化疗后的MDR，但在射线照射后mdr1及P-gp的表达尤其在鼻咽癌细胞及其基础研究较少。在其他肿瘤方面，Nielsen D等［7］报道：鼠Ehrlich腹水肿瘤细胞(EHR2)体外分次照射后获得MDR 表型， P-gp表达水平升高［6］。Osmak M等报道：人宫颈癌细胞（HeLa）射线照射后对长春新碱抵抗，并认为与P-gp有关。Hill BT等［8］用中国仓鼠卵巢肿瘤细胞(CHO)、 人卵巢癌细胞经X线照射均获得MDR 表型，P-gp过度表达。来自临床的研究也报道放疗后残存的口腔癌组织P-gp表达明显上调［9］。
   
　　放射线是否可诱发多药耐药，目前结论尚不一致。Hill、Mattern、Thacker［10，11］等的实验研究支持分次或单次放射可增强mdr1mRNA的表达，提示可诱发多药耐药倾向。但Sanchez等［12］采用2Gy×7次和2Gy×14次的照射方式，可降低耐药基因的表达，提高对化疗药物的敏感性。虽然在耐药细胞系中，有mdr1基因扩增，但大多数研究认为，人体内P-gp的高表达并不是mdr1基因扩增的结果，而是mdr1基因转录翻译的产物［13］。因此，研究MDR多在mRNA和蛋白质水平，本实验应用敏感性高的RT-PCR与Western blotting方法检测到鼻咽高分化鳞癌细胞CNE1射线照射后较长时间内mdr1基因、P-gp均明显表达，提示射线照射后鼻咽癌细胞可能产生多药耐药倾向。当然，在体内的实际情况都需进一步验证。

　　［参考文献］

　　1  卜俊,袁亚维,陈俊.X射线照射后鼻咽癌细胞多药耐药基因的表达.第一军医大学学报,2004,24(6):646-649.

　　2  平宝红,周淑芸,刘启发,等.4种细胞因子对K56/S及其耐药细胞株K562/A02积蓄柔红霉素的影响.第一军医大学学报,2000,20(2):158-160.

　　3  Juliano RL，Ling V.A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants.Biochem Biophys Acta,1976,455(1):152-162.

　　4  Lehne G,Elonen E,Baekelandt M,et al.Challenging drug resistance in cancer  therapy.Acta Oncol,1998,37(5):431-439.

　　5  袁亚维,张积仁,周殿元.乳腺癌mdr1基因表达调控的探讨.第一军医大学学报，1999,19(5):408-410.

　　6   Nielsen D,Maare C,Eriksen J,et al.Expression of P-glycoprotein and multidrug resistance associated protein in Ehrlich ascites tumor cells after fractionated irradiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,51(4):1050-1057.

　　7  Osmak M,Miljanic S,Kapitanovic S.Low doses of gamma-rays can induce the expression of mdr gene.Mutat Res,1994,324(1-2):35-41.

　　8  Hill BT,Moran E,Etievant C,et al.Low-dose twice-daily fractionated X-irradiation of ovarian tumor cells in vitro generates drug-resistant cellsoverexpressing two multidrug resistance-associated proteins,P-glycoproteinand MRP1.Anticancer-Drugs,2000,11(3):193-200.

　　9   Ng IO,Lam KY,Ng M,et al.Expression of P-glycoprotein, a multidrug-resistance gene product, is inducedby radiotherapy in patients with oral squamous cell carcinoma.Cancer,1998,83(5):851-857.

　　10  Hill BT,Deuchars K,Hosking LK,et al.Overexpression of P-glycoprotein in mammalian tumor cell lines after fractionated X irradiation in vitro.J Natl Cancer Inst,1990,82:607-612.

　　11  Mattern J,Efferth T,Volm M.Overexpression of P-glycoprotein in human lung carcinoma xenografts after fractionated irradiation in vivo.Radiat Res,1991,127(3):335-338.

　　12  Sanchez AM,Barrett JT,Schoenlein PV.Fractionated ionizing radiation accelerates loss of amplified MDR1 genes harbored by extrachromosomal DNA in tumor cells.Cancer Res,1998,58:3845-3854.

　　13  Lemontt JF,Azzaria M,Gros P.Increased mdr gene expression and decreased drug accumulation in multidrug-resistant human melanoma cells.Cancer Res,1988,48:6348-6353.