非诺贝特对高甘油三酯血症患者血管内皮的保护作用及机制探讨

【关键词】  非诺贝特

　　【摘要】  目的  研究显示非诺贝特可改善高脂血症患者血管内皮功能，这种作用主要归功于其调脂作用。近年来其调脂外作用是研究的热点。本实验旨在探讨在高甘油三酯血症的患者，非诺贝特是否可通过抗氧化和抗炎症作用诱导类似的血管内皮保护作用。方法  本试验选择健康对照20例和单纯高甘油三酯血症患者24例，后者接受非诺贝特（200mg/d）治疗8周，观察治疗前后血管内皮依赖性舒张功能（FMD）的变化，以及血清中血脂水平、NO、丙二醛（MDA）、肿瘤坏死因子（TNF-α）的变化。结果  与对照组相比，高甘油三酯血症患者血管内皮依赖性舒张功能明显下降，NO生成减少，MDA、TNF-α水平明显升高，非诺贝特治疗8周后明显改善血管内皮依赖性舒张功能，增加NO的生成，降低MDA、TNF-α水平。结论  结果提示非诺贝特诱导的血管内皮保护作用与激动PPARα受体调脂、抗氧化和抗感染反应有关。

　　【关键词】  非诺贝特；过氧化物酶体增生物激活受体；高甘油三酯血症；肿瘤坏死因子；丙二醛；一氧化氮

　　Effect of fenofibrate on endothelial function in hypertriglyceridemic patients

　　【Abstract】  Objective  Studies have demonstrated that fenofibrate, a ligand of peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα), attenuated the impairment of endothelial function in hyperlipidemic individuals. Although the beneficial effects of fenofibrate were primarily attributed to its lipid-regulating effects, much attention was paid to its no-lipid-regulating actions. Methods  20 healthy controls and 24 hypertriglyceridemic subjects to receive fenofibrate treatment (200mg/d)were mecruited in the present study. Serum levels of nitric oxide (NO), malondialdehyde (MDA) and tumor necrosis factor-α(TNF-α) were measured. Endothelial function assessed by flow-mediated dilation (FMD) of the brachial artery was performed. Results  Compared with control, serum levels of MDA and TNF-α were markedly elevated, and the level of NO was significantly reduced, concomitantly with impaired endothelium-dependent vasodilation in individuals with hypertriglyceridemia. 8-week treatment with fenofibrate significantly reduced the elevated levels of MDA and TNF-α, attenuated the decreased level of NO and improved endothelial function. Conclusions  These results suggest that the beneficial effect of fenofibrate on the endothelium in hypertriglyceridemic individuals may be related to lipid-regulating effect, antioxidant and anti-inflammatory actions via activating PPARα receptor.

　　【Key words】  fenofibrate;peroxisome proliferator-activated receptor-α ;hypertriglyceridemia;tumor necrosis factor-α;malondialdehyde;nitric oxide

　    循证医学证实高甘油三酯（TG），尤其是合并低高密度脂蛋白（HDL）是心血管事件发生的独立危险因素，降低TG水平，升高HDL可明显改善动脉粥样硬化（AS）患者的预后。非诺贝特为第2代苯氧芳酸类药物，临床上广泛应用于高脂血症的患者。有文献报道非诺贝特能明显改善高脂血症患者血管的内皮功能［1］，其内皮保护作用主要与其调脂作用有关，但其非调脂作用也是近年来研究的热点。研究显示非诺贝特是过氧化物酶体增生物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARα）配体，可通过激活PPARα受体起到抗氧化和抗感染作用［2］。本实验旨在探讨在高甘油三酯血症的患者，非诺贝特是否可诱导类似的血管内皮保护，并进一步探讨其保护作用是否与其抗氧化和抗感染作用有关。

　　1  材料与方法

　　1.1  主要药品和试剂  微粒化非诺贝特（商品名：力平之）系法国利博福尼制药公司产品；NO、MDA试剂盒购自南京聚力生物有限公司；TNF-α试剂盒购自北京东亚免疫技术研究所。

　　1.2  研究对象  入选高甘油三酯血症患者24例，甘油三酯水平≥1.7mmol/L，总胆固醇水平＜5.2mmol/L，未经调脂治疗，排除糖尿病，甲亢，肾病综合征或肾功能不全（Cr＞150μmol/L），阻塞性肝胆疾病或酗酒者，活动性肝病或肝功能不全者（转氨酶、总胆红素＞2倍正常值），高血压，冠心病，精神病及其他系统性疾病史。对贝特类药物过敏者，孕妇，哺乳期妇女均不入选。入选患者接受力平之（200mg/d）治疗8周，不使用其他调脂、消炎、抗氧化药物。对照组20例，为我院门诊健康体检者，无心、肝、肾、肺、糖尿病和自身免疫疾病。所有病例无长期吸烟、饮酒嗜好；体格检查和肝、肾功能、血糖、透视、腹部B超等检查均正常。

　　1.3  血标本采集和处理  禁食、禁烟、禁酒至少12h，于次日上午采集空腹静脉血5ml，3000r/min离心15min，分离血清置-20℃冰箱保存待测。采血前血糖、血脂、肝肾功能采用全自动生化分析仪测定。

　　1.4  血清NO和MDA水平的测定  由于NO在血中的半衰期很短（＜1min)，释放后很快转变成代谢产物NO-2和NO-3，以镉粉将NO-3还原成NO-2，NO-2通过Griess重氮化反应生成有色化合物，用722分光光度计540nm处测定，然后根据公式计算出NO-2含量以此来间接反应血清中NO浓度。过氧化脂质降解产物中的MDA可与硫代巴比妥酸结合，形成红色产物，在532nm处有最大吸收峰，根据公式计算出血清中MDA含量。

　　1.5  血清TNF-α含量的测定  取100μl血清，严格按照试剂盒的要求，采用放射免疫法测定TNF-α含量，标记TNF和待测样品中的TNF竞争性地与特异性的抗TNF抗体结合，通过检测反应物中的放射性来反应样品中的TNF含量。转贴于 酷文网-论文下载中心 http://www.coolwen.net